PBL Fall 5: Cellsignalering


Innehåll

  • Signalsystem
    • Autokrina,
    • Parakrina
    • Endokrinasystemen
    • Feedbacksystem
  • Fosforylering 
  • 2nd messengers 
  • G-proteinkopplade receptorer (cAMP systemet, Ca2+ och DAG)
  • Tyrosinkinasekopplade receptorer
  • Spänningskänsliga kanaler
  • Läkemedel

 

Sammanfattning

 

Signalsystem

Utsöndring av signal signalsubstanser kan ske på flera olika sätt:

  • Endorkina - Sker genom att signalsubstans skickas via blodomloppet till andra delar av kroppen.
  • Parakrina - Är när cellerna skickar ut signalsubstansen till andra celler runt omkring sig.
  • Autokrina - Cellen skickar ut signalsubstans som sedan går tillbaka till den egna cellens receptorer.

 

Feedbacksystem

Ett feedbacksystem kan vara att hormoner som utsöndras i flera led kan t.ex. inhibera producering av fler hormoner. Detta för att ett överflöde eller kaskad inte ska finnas i blodet. Ett exempel är skölkörtelhormonen T3 och T4.

 
 

2nd messengers 

2nd messengers är en signalmolekyl (kan vara olika) som inte är den första att föra signalen framåt utan kommer som i ett led och för den vidare. T.ex. kan det vara när en signal kommer till en receptor på cellytan som triggar proteiner att börjar jobba och de i sin tur skickar vidare signalen med någon av exempel nedan.

Anledning till 2nd messenger kan vara att t.ex. ett hormon inte kan passera cellmembranet och därför måste binda till receptor. Då behövs det en 2nd messenger som för vidare signalen i cellen.

En annan fördel med 2nd messengerkan vara att den kan utlösa en kaskad och förstärkning av 1st messenger i cellen.

1st messenger: Signal som kommer på cellytan (kan vara hormoner eller neurotransmittorer)
2nd messenger: Signal som går intracellulärt 

Exempel på 2nd messengers

  • cGMP (cyklisk GMP)
  • cAMP (cyklisk AMP)
  • IP3 (Inositol Trifosfat)
  • Ca2+ (Kalcium joner)
 
 

Olika funktioner

Olika signalmolekyler kan ha olika funktion beroende på vilken cell det är som tar emot dem. Acetylkolin är ett exempel på sådan. Denna stimulerar skelettmuskulatur att dra ihop sig medan hjärtat istället relaxerar.

 

Fosforylering 

Fosforylering kan ske av fler anledningar och oftast är det för att aktivera något. Det kan dock också vara så att flera fosforyleringar leder till inaktivering.

När något fosforyleras kan det vara signal för att slå av eller på, och det kan även vara att något börjar fungera betydligt effektivare vid fosforylering. Vid varierbara effektivitet kan man prata om ett analog system snarare än binärt. Där det finns grader istället för av eller på.

Detta kan ske på följande aminosyror

  • Thyrosine
  • Theronine
  • Serine

 

G-proteinkopplade receptorer (cAMP systemet, Ca2+ och DAG)

Systemet som beskrivs är Phosphoinosotide signal pathway och berör DAG och Phspholipace C). Dessa anvädner G-protein (Alfa-enheten som är kopplad till GDP). 

Allt börjar med att en ligand binder in till ett protein som sitter i cellmembranet. Detta protein är kopplat till 3 subenheter. Alfa (med GDP), beta och gamma. När liganden binder in så kommer det att koppla från GDP i alfa-enheten och göra att GTP från cytosolen kan binda in. När detta sker kommer alfa-GTP enheten att separera, vilket också beta-gamma enheten gör (till två olika enhteter). Beta-gamma stannar kvar i membranet och återvänder senare.

Alfa-GTP enheten kommer att binda till proteinet Phospholipace C, vilka ihop påverkar PIP2 komplexet att binda in en tredje Fosfor, vilket gör att den delas upp i två delar. DAG som stannar i membranet och IP3 som lämnar. 

IP3 kommer att röra sig mot ER som sitter vid cellkärnan och sätta sig i en jonkalan där. Denna kommer öppnas och släppa ut Ca2+ joner. Dessa tar sedan två vägar.

  1. Den åker och binder med Calmodulin som sedan ger cellsvar.
  2. Åker iväg till Protein Kinase C (PKC) och binder in. Dessa går sedan ihop med DAG och kan fosforylera. Detta ger cellsvar.
 
 

 

Tyrosinkinasekopplade receptorer

I detta fall har vi RTK (Thyrosin kopplade receptorer) som används för att driva EGF (epidermal growth factor) vägen in i cellen.

Det hela börjar med att man har receptorer som kallas EGF-receptorer, dessa är av typen RTK. Receptorerna är separerade och inaktiva till dess att en ligand binder in (EGF-molekyl). Först då kommer två RTK receptorer att gå samman och binda sina huvuden för att skapa en dimer. När detta görs kan C-terminal svansen som finns innanför cellen komma åt hålrummet i kroppen på varandra (aktivt säte), vilket bidrar till att de fosforylerar varandra med ett antal fosfatgrupper (upp till 5).

Det som händer sen är en kaskad av händelser och protein som pratar med varandra.

Ett adaptorprotein GRB-2 kopplar samma fosfag med SOS-protein, som i sin tur får RAS att byta sin GDP (inaktivt protein) till GTP (aktivt protein). RAS kommer aktivera RAF, som i sin tur aktiverar MEKs. MEKs aktivera ERKs och allt detta driver olika transkriptionsfaktorer, vilket bidrar till att fler proteiner produceras. Eftersom det är EGF vägen så kommer celltillväxt och celldelning stimuleras.

För att hindra detta (som är en del i cancer) kan kroppen använda fosfartaser. Dessa är motsattsen till kinaser och tar bort fosfatgrupper (inaktiverar) istället för lägger på (aktiverar).

 
 

 

Spänningskänsliga kanaler

Allt kan inte komma över cellmembranet och vissa molekyler eller joner behöver hjälp. Joner är speciellt sådant som behöver hjälp eftersom de är laddade. Detta är tur eftersom vi behöver olika nivåer av joner innanför och utanför och därför ser man pumpar och jonkanaler.

Skillnaden mellan en jon-kanal och en jon-pump är att kanalen inte kräver någon energi medan pumpen gör det. Kanalen tillåter att släppa igenom från större till lägre mängd av joner, medan då pumpen kan aktivt förflytta joner från liten till stor mängd över membran.

 
 
 
 

 

Läkemedel

I detta PBL -fall kombinerades flera läkemedel och ledde till att patienten fick hjärtinfarkt. Detta innebär syrebrist och det berodde inte på propp utan på för lågt tryck i blodomloppet. Man gjorde fel i ambulansen när man gav kärlvidgande medicin (för att ge mer syre till hjärtat) istället för att ge tryckhöjande (adrenalin).

Viagra
Viagra är ett läkemedel som hindrar nedbrytningen av NO genom att påverka enzym. Detta sker vid bland annat penis och bidrar till att musklerna slappnar av mer, alltså att mindre NO2 behövs och att det som finns inte försvinner lika snabbt. Det innebär också att erektionen inte kommer pga piller utan att personen fortfarande måste få sexuellt stimuli för att kroppen själv ska frigöra NO.

När glatt muskulatur slappnar av i penis så kommer blod lättare in och fyller svällkropparna. Detta gör att blod får svårare att ta sig tillbaka och erektion uppstår.

Nitroglycerin
Vidgar främst vener, vilket leder till att återflödet av blod till hjärtat minskar.
Används vid kärlkramp, förträngningar och förstorat hjärta.

Kvävemonoxid
Vidgar glatt muskulatur och leder till vasodilation. Stimulerar bildandet av cGMP.

Nrvasc
Förebygger kärlkramp och högt blodtryck genom att få muskler att slappna av och därför minska motståndet för hjärtat. Trycket sänks.