PBL Fall 6: Cellcykeln


Innehåll

  • Cellcykeln - Övergripande
  • - G0, G1, S, G2, M / Inter, Pro… osv
  • Interna Kontroller
  • - Checkpoints 
  • Externa Kontroller
  • - Mitogen
  • - Tillväxtfaktorer
  • Apoptos
  • - Intracellulär
  • - Extracellulär
  • Cancer
  • - Skillnad mot normal cell
  • - DNA reparation
  • - Metastaser
  • Läkemedel
  • - Erbitux
  • - Irinotekan

 

Sammanfattning

Cellcykeln - Övergripande

 

G0

Cellen ligger vilandes och utför ingen celldelning. Vissa celler hamnar här mer permanent än andra. T.ex. kan det bero på omständigheterna runt omkring eller helt enkelt att de inte ska dela sig (nervceller).

G1
Interphase

(Growth/Gap)

 

Dubblar i princip storleken. Utökar organeller och protein som behövs för att kunna genomföra en celldelning och få två fungerande celler.

Om förhållanderna inte är gynsamma eller pga annat inte ska dela sig, kommer den gå in i G0 istället.

S
Interphase

Replication phase

 

Fokuserar på DNA replikation och DNA dubblas. Mallen och det duplicerade går ihop med centrosome i mitten. )( formen bildas.

G2
Interphase

Cellen förbereder sig för celldelning och ser till att allt är på plats med DNA duplicerat och protein och organeller finns. Om MPF (Mitosis promoting factors) är hög så kommer cellen att tryckas vidare in i M-fasen.

M
 

Celldelningen Mitos

 

Interphase

G1, S, G2

Prophase

Här börjar kromosomerna kondensera från kromantintråden.

De mitotiska spolarna bildas, som kommer separera systerkormantiderna.

Cellkärnan löses upp

Prometaphase

Spindlarna kan nu börja leta fram sin mikrotubuli till kromosomerna centrosomer eftersom cellkärnan nu inte längre ligger ivägen.

Metaphase

Här radar vi upp kromosomerna så att de ligger i mitten och spindlarna ligger på vars en sida av cellen.

Anaphase

Kromosomerna systerkromantider dras isär

Spindlarnas mikrotubuli blir kortare, drar ihop sig

Spindlarna separeras och dras från varandra

Telosphase

Kromosomerna kommer nära spindlarna

Nytt kärnmembran börjar bildas

Contracting ring börjar dra ihop sig, för att separera cellen

Spindeln försvinner

Cytokinesis

En del i Telosphase

Aktin och myosin i contract ring drar ihop sig helt och separerar cellen till två.

 

 
 
 

 

 

Interna Kontroller - Checkpoints

G0 -> G1

Kommer bara gå över till G1 om yttre omständigheter är rätt. En del celler inte ändå.

 

G1 -> S

Om förhållanderna är gynsamma så kan cellen gå vidare till S

Här kontrolleras även att DNA är korrekt och inte har några fel, har den fel kommer p53 att binda in till DNA och  och öka transkribering av p21 genen. Denna är en CDK inhibator och inhibera G1/S-CDK och S-CDK

G2 -> M

Är DNA duplicerat

Är miljön korrekt?

 

Metaphase -> Anaphase

Alla kromosomer sitter fast på mitotiska spindel

 

 
 
 

CDK, Cykliner och APC

Olika cyklliner och APC jobbar vid olika faser under cellcykel. Detta för att driva framåt processen och sedan till slut bryta ner cykliner och börja om (APC/C). Dessa cykliner kan inhiberas och aktiveras genom olika mekanismer beskrivna i bilder. Som man kan se slutar G1/S, S och M cykliner att finnas i stora mängder när APC/C kommer in.

CDK står för Cycline Dependent Kinases. Alltså kinaser som behöver cykliner inbundna för att fungera.

 

CDK funktion och inhibering, generellt

 
 

M-CDK

Triggar övergången till M-fasen

  • Triggar kondensation av kromosomer med hjälp av condensiner
  • Inducerar uppbyggnad av den metotiska spindeln
  • Aktiverar mer CDC25 (fosfatas)
  • Inhiberar WEE1, så CDK aktiveras redan i första steget

G1/S-CDK

Triggar övergångar till S-Fasen

 

G1-CDK

Driver cellen genom G1

 

S-CDK

Driver S-fasen framåt

 

APC/C

Märker CDKer för nedbrytning och rensar upp, kommer i slutet av M

 

(Anaphse promoting Complex / Cyclosome)

 
 
 

DNA replikeringen

För att inte DNA ska replikeras flera gånger så finns där ett system som ser till att detta undviks. Duplicering måste ske med två saker i åtanke

  1. Det ska ske utan fel avläsning/skrivning
  2. Det ska ske utan ökad eller minskad mängd DNA. Allt måste dupliceras en gång och endast en gång! 

Cellen har löst detta genom att sätta en spärr för hur en replikering kan utföras och där sitter ett komplex bundet till startpositionerna, som krävs för att replikation ska kunna börja. Detta komplex sitter där bara tills man börjar replikationen och tillkommer först igenom under G1 fasen. Alltså måste cellen först ha delat sig innan det är tillbaka.

När DNA strängarna replikeras och bildar två, kommer dessa att hållas ihop av cohesiner och separeras av mitotiska spolen när de drar isär systerkromantiderna till vars en ny cell.

 

Externa Kontroller

Mitogen och tillväxtfaktorer

För att celler ska växa i en flercellsorganism som människan så är man beroende av att få in signaler från omgivningen, eftersom cellerna inte ska dela sig ohämmat av sig själv. Detta är:

  • Mitogener: Stimulerar celldelning genom att trigga våg av G1/S -CDK
  • Tillväxtfaktorer: Hämmar nedbrytning av protein och promotar proteinsyntes
  • Överlevnadsfaktorer: Dämpar apoptossystemen

Dessa behövs för att kontrollera tillväxt, celldelning och celldöd.

 

Apoptos

När en cell är stressad kan proteiner produceras för att försöka åtgärda eventuella fel. När detta inte går kommer proteiner och signaler att öka i sådan mängd att felsystemen apoptos till slut startar. Då kommer cellen gå in i programmerad celldöd. En organiserad nedbrytning som inte orsakar inflammation (eftersom det bryts ned kontrollerat och i vesiklar). Detta är apoptos via intrisic vägen, alltså inom cellen. 

Det kan även vara så att cellen är utsatt för virus eller något annat som gör att den inte fungerar korrekt. Då kan omgivande celler och immunförsvar känna av detta och binda in till receptorer som gör att cellen går in i apoptos. Detta kallas då för extrinsic vägen.

Apoptos är en naturlig process och nödvändig för att hålla koll på antalet celler i kroppen och för vår flercells-kropp att fungera som en enhet. Det är även en process som hjälper till när vi ska forma fingrar och tår, så vi får strukturer. Samtidigt har vi flera hjärnceller som bildas och tillväxtfaktorerna är begränsade, därför överlever bara en del. Ett annat exempel är vårat immunförsvar mognar och testas mot egna kroppens proteiner, reagerar de, måste de dö (annars får vi autoimmunitet).

 
 

Intrinsic

Inne i mitokondirerna har vi ett ämne som kallas Cytocrom C. Detta finns vid innermembranet och ska hållas där. Detta ser BCL-2 komplexet till som sitter i mitokondirens yttermembran. När BAX proteinet istället binder in till BCL-2 så hindrar det denna från att fungera, samt öppnar upp membranet. Detta i sin tur leder till att Cytocrom C läcker ut.

Cytocrom C kommer ihop med bland annat APAf-1 att bilda ett komplex som kalla Apoptosome. Detta komplex kan aktivera Caspase 9 och apoptos kan börja. 

 

Extrinsic

En immuncell (t.ex. T-cell) kommer utifrån och binder in via en Death Activator till en Death Receptor på cellen. Detta leder till att FADD domän binder in till en lös FADD domän som är kopplad till ett DAD komplex. Detta i sin tur kommer leda till att pro Caspase 8 komplex binder in och dimerar sig för att bilda ett aktivt Caspase 8 komplex och apoptos kan börja.

 

 

Cancer

  • Benign: Godartad tumör som inte sprider sig eller växer genom vävnader.
  • Malign: Elakartad cancer, kan sprida sig och växa igenom vävnader.

Skillnad mot normal cell

  1. Minskat beroende av extracellulära signaler för att växa och dela sig
  2. Minskad benägenhet att genomgå apoptos
  3. Kan reaktivera produktionen av telomeras
  4. Genetiskt ostabilt med hög mutationsfrekvens
  5. Saknar vilja att stanna i sitt kontext i kroppen, kan metastasera sig.
  6. Kan överleva och dela sig i främmande vävnad 

Metastaser

När celler har spridit sig från sin ursprungliga plats till en annan i kroppen. Normalt kan celler inte lämna sin kontext och de kan heller inte överleva utan det. Detta bryr sig inte cancer celler om som har metastatserat sig. Man kan lung-celler som växer i levern t.ex.

Genetiskt

Genetiskt finns det två typ som kan ärvas 

  • Onkogener
    • Skickar signaler för cellers överlevnad och delning, därför om det blir mutation på en gen kan det leda till att det okontrollerat delar sig. Exempel är p53, RB, RAS.
    • Dessa kräver bara att en av allelerna är muterade för att det ska bli problem.
    • Ej ärftligt eftersom om embryo inte skulle överleva med okontrollerad celldelning.
  • Supressogener
    • Dessa dämpar cellens aktivitet och gör att celldelning inte sker, p53 är en sådan. Det krävs mutation på båda allelerna för att p53 helt ska försvinna och inte kunna hindra cellen från delning.
    • Är mer ärftligt eftersom cellen beter sig normalt med en frist allel och problem först uppstår när båda har slagit ut.

  

Läkemedel

Erbitux
EGF-R (Epidermal Growth Factor) Inhibitor.
Binder till delningsreceptorer och slår av deras signal för celldelning.
RAS och MAPK måste vara av "vild" (den vanliga) typen för att det ska fungera. Vid mutation kan läkemedel kanske inte binda in.

 

Irinotekan
Inhiberar topoisomeras och därmed försvårar upptvinnande av DNA och därmed replikationen, celldelning.