PBL Fall 8: Immunförsvaret 1


Innehåll

  • Specifika & Medfödda immunförsvaret
  • B och T -celler
  • Var och hur morgnar de?
  • Försvarslinjer (förloppet från infektion till läkning)
  • MHC
  • Fagocytos
  • Komplementärssytemet
  • Bakterier och Virus
  • Skillnader
  • Skillnad i immunförsvarsrespons
  • HLA-B
  • Hur förstår kroppen att det är en infektion?
  • Antikropp och Antigen
  • T-Cellsreceptor

 

Sammanfattning

Immunförsvaret kan delas upp i två delar, det adaptiva och det medfödda. Det medfödda är ett immunförsvar som fungerar direkt och upptäcker främmande kroppar och tar hand om detta. 

Det adaptiva är ett mycket effektivt och specifikt system som kräver upplärning. Detta görs genom att dendritiska celler visar upp främmande molekyler för immunförsvaret, som då kan bilda antikroppar mot detta och sedan ge ett kraftigare svar. Det är också därför det tar några dagar innan kroppen får full kontroll på förkylningar.

Främmande delar som immunförsvaret kan reagera på: Protein, Virus, Bakterier, Parasiter, Svamp osv.

 

 
 

TLR - Toll Like Receptors

Dessa är receptorer som känner igen olika främmande substanser och gör att kroppen ger ett svar mot det. Det finns flera olika (10+) som detekterar olika typer av patogener. De finns även spridda till både cellmembranet och i endomsomer. De som sitter inne i endosomer känner av RNA, DNA och CpG-DNA, medan de på cellytan känner igen proteiner, kolhydrater, lipider m.m. 

När en TLR aktiveras så kommer olika transkriptionsfaktorer att aktiveras och därmed produceras olika typer av RNA. Dessa är, bland annat AP-1 (Activator Protein-1), IRF (Interferon Regulatory Factory) och NFkB (Nuclear Factor Kappa B).

 

AP-1 ökar transkriberingen av protein som står för cellsignalering.
IRF ökar transkriptionen för interferoner. Dessa läcker sedan ut och fungerar som varning för cellerna intill.
NFkB ökar mängde proinflammatioriska cytokiner. Pro som i att de inte är aktiverade än. Caspase 1 kommer att aktiver IIL-1B och IL-18. En tredje som bildas är TNF-a och den hjälper cellen in i apoptos. Alla ökar immunförsvaret.

 
 

Cell-linjen

Nedan visas ett diagram var celler i blodet härstammar från. Värt att notera är att Dendritiska celler kan komma från två olika delar i trädet. Fagocyter kommer från monocyter.

 
 

MHC

Major HistoCompatibility Complex. Histo står förs vävnad. Alla celler med cellkärna har MHC1 bundna till sig (röda blodkroppar sakna cellkärna). Samtidigt som då fagocyter och immunceller har MHC2 komplex, utöver MHC1 komplex bundna till sig.

 

MHC1

Detta komplex används av cellerna för att meddela att de har blivit infekterade. Detta gör att om virus, bakterier eller cancer skulle uppstå, så kommer detta att presenteras i MHC1 komplexen på cellytan. Typ "döda mig, jag har problem". Vilket då triggar Tc-Celler (Cytotoxiska). Detta behövs eftersom antikroppar inte kommer in i cellerna på samma sätt.

När en patogen kommer in i en cell kommer  den att producera egna proteiner eller släppa ifrån sig det. Detta kommer att hamna delvis i protosomer, som bryter ner det i mindre delar. Väl nedbrutet kommer det transporteras till ER, där det bryts ned ytterligare till små peptidkedjor.

Golgi kommer att skapa proteiner för MHC1 som går in i ER och är omogna (har alpha 1-3 komplexen) och sitter bundet med Calnexin, en chaperon. En fri Beta2 del kommer att binda in och gör komplexet komplett, och samtidigt så kommer ERP57 och Calreticulin att binda in. Dessa fungera som chaperon och blockad för att peptider ska binda in till sätet. Ett nytt protein kommer sedan binda in, Tapasin som får ERP57 och Calreticulin att släppa, vilket möjliggör att peptider binder in.

När detta är klart kommer MHC1 med antigen att gå igenom golgi, omslutas av ett membran och ta sig till cellytan. Där kommer T-celler som har CD8+ receptor att försöka binda in. Matchar dessutom antigenen i deras säte kommer cellen att aktiveras.

 

MHC2

Detta komplex finns på våra immunförsvarsceller och tar, vid fagocytos, och delar upp den främmande vävnaden till peptider som visas upp på cellens yta. Detta medför att andra celler, som T och B-celler kan binda in och aktivera sitt immunförsvar. Både i form av effektorceller och minnesceller.

Vi skapandet av MHC2 proteiner i ER så kommer ett protein Ii (CD74) att binda in till komplexet för att förhindra att någon annan peptid kommer och sätter sig i presentations-sätet. Detta protein fungerar även som chaparon och tar MHC2 ut ur ER till Golgi. När en vesikel bildads har denna lågt pH och även Ii proteinet bryts ner, utom då spetsen som täcker sätet (CLIP). CLIP klyvs sedan av och vesikelnmed MHC2 går ihop med fagolysosomen, som då innehåller peptider som kommer binda till MHC2 komplexet. Därefter förs detta mot cellmembranet och presenteras på ytan.

En naive-T-cell kan sedan, om den har en CD4+ receptor, binda in och kontrollera att cellen har en MHC2 verkligen. Om detta stämmer så kommer dess TCR (T-cell receptor) att binda in till MHC2 (om antigenen matchar) och på så sätt aktivera T-cellen och göra den till en Th (T-helper) cell.

 

 

Flödet

 

Medfödda immunförsvaret (icke specifika)

Det första försvaret vi har är det vi visar ut från kroppen: huden,  slemhinnan och magsyra (lågt pH). Detta gör det svårare att angripa vår kropp och samtidigt det som gör att personer med brännskador är mycket mer infektionskänsliga, deras hur har blivit förstörd. 

Den andra delen är när en patogen väl har kommit i kroppen och då ger ett inflammatoriskt svar som hjälper till att rekrytera celler till kampen.

Fagocytos

Fagocyter finns och kommer rekryteras till platser för inflammation och dessa kan vara ospecifika och allmänt känna av främmande kroppar. De kan även bli extra triggade att känna av med hjälp av märkningar som komplementära systemet skickar ut (om det senare).

Alla makrofager kan presentera antigener och de behöver inte bara fagocytera för att döda, utan kan även skicka ut gifter. Det som är specifikt med fagocyter är att de kan äta upp främmande substanser. Fagocyter tar sedan en bit av proteinerna (peptidkedja) och tillsammans med MHC2 (Major Histocompability Complex) visar upp det på cellytan för att adaptiva immunförsvaret ska kunna reagera.

Fagycyter kan vara

  • Neutrofiler - Snabba och många
  • Makrofager
  • Dendritiska celler - Bäst på att aktivera adaptiva försvaret
 

NK-celler

Kroppens poliser som patrullerar blod och lymfa. Inducerar apoptos hos cancer- och virusinfekterade celler. Till skillnad från Tc-celler (cytoxiska) är NK-celler inte specifika och därför reagerar på mer eller mindre allt kroppsfrämmande som presenteras av MHC I eller om MHC1 presentation skulle saknas i en cell.

Mognar i benmärgen och är en tredje typ från samma stam som B och T -celler tillhör (Lymphoid).

 

Adaptiva immunförsvaret

B-Celler

B-celler har antikroppar som sitter på cellytan och hos dessa  celler så varierar dessa kraftigt. Det finns många olika på varje cell och de varierar mellan celler. Detta beror på att den del av DNA som kodar för antikroppar hos dessa celler skyfflas runt när de mognar och därför får en unik kombination. Detta ger en fördel eftersom vi då kan ha antikroppar mot nya, främmande patogener redan innan vi känner till dem och det är också människors immunförsvar kan variera mot lika patogener. Kombinationer för antikroppar som skulle reagera mot kroppens egna sammansättning tas dock bort i processen. 

Minnesceller används för att det ska finnas en större mängd av celler med just den typen av receptorer som känner igen patogen som kommit in i kroppen tidigare. Detta för att öka sannolikheten att stöta på patogen samt då ge ett snabbare svar. 

Effektor celler spottar sedan ut för att tagga och störa antigener. När dessa börjar producera antikroppar så är de inte längre en B-Cell utan en Plasma Cell. 

 
 

T-Celler

T-celler finns i två derlar Th (helper) och Tc (cytoxic). Th-celler aktiverar B-celler. Dessa celler bildas även i benmärgen, fast tar sig sedan till Thymus.

Th celler binder, precis som B-celler in till fagocyter (främ dendritiska celler) som via sitt MHC2 komplex visar upp patogenens peptid för för  det adaptiva försvaret. När detta sker kommer Th cellen att skapa dels minnesceller och dels effektorceller, likt B-celler.

Th-Effektor-cellerna kommer sedan att behöva binda till B-celler som visar samma patogen i sitt MHC2-komplex för att B-cellen ska aktiveras och börja försöka sig. B-cellen behöver alltså en Th-cell för att aktiveras och slå på immunförsvaret. Att det krävs två delar kan vara för att undvika muteringar och att immunförsvaret ska gå igång på den egna kroppen 

Tc-celler binder till MHC1 komplexen som finns på alla celler. Detta komplex berättar och visar upp främmande peptider och berättar att de har blivit infekterade eller något hänt (bakterier, cancer, virus). Då produceras, lika annat, minnes och effektorceller. Minnescellerna är till för framtida besvär och effektorcellerna till för att döda.

Effektorcellerna dödar genom att binda in till MHC1 och skjuta in, bland annat, perferiner vid endocytos. Dessa lukrar upp membranet och tvingar cellen att dö.

 
 
 

Komplementärsystemet

 
 

Lymfsystemet

Lymfsystemet går åt ett håll, flödet, och dräneras ut i blodet, varpå immunförsvar som producreras här kan ta sig från lymfsystem till blod. 

I lymfsystemet finns T och B celler som vandrar runt (patrullerar) för att hela tiden testa sina receptorer mot de möjliga patogener som fagocyterna (främst dendritiska celler) kan tänkas visa upp. När en matchning sker kommer dessa celler att dela sig och bilda dotterceller med identiska receptorer (både minnes och effektorceller). B-celler produceras i benmärgen och går sedan till lymfnoder, medan T-celler produceras i Thymus för att sedan ta sig till lymfnoder.

När systemet i lymfnoden aktiveras kommer kroppen främst att skicka ut T-celler till blodomloppet, eftersom dessa behöver direkt kontakt för att ta död på det främmande, medan då B-celler kommer till stor del producera fria antikroppar som kommer flyta ut i blodet och kunna göra sitt.

Hur celler kan ta sig ut från benmärgen är då det finns små, och svåra att se, blodkärl.

 

 

VDJ rekombination och antikroppars variation

Antikropparna får sin stora variation från flesta ställen:

  1. Den lätta kedjan kodas från flera olika gener (lambda och kappa), beroende på vilken det är som kodar antikroppen så blir där två möjligheter redan där. Heavy Chain har bara en gen.
  2. När genen ska koda för en antikropp så finns där flera olika segment av V, D och J. Det ska dock bara plockas en av varje till själva proteinet och antikroppen. Detta ger en än större variation i antalet antikroppar.
  3. Som ett steg i när V och J slåss samman så blir det dessutom ett doubelsträngsbrott på DNA som måste lagas. När detta lagas kan en unika variation av nukleotider sättas in, vilket medför att nya koder och förskjutningav läsramen kan ske. 

Heavy chain har lite mindre variation och står mer för en konstant del, fast med olika variationer där med. Man kan se det som byxor som är mer lika och armar som är väldigt unika.

Polygen: Light Chain finns på flera loci.
Polymorfi: Light Chain kodar olika på grund av ihopsättningen av RNA.

12/23 systemet är både för lätta och tunga kedjor.

 

Virus

Virus kan komma in och ut ur celler på många sätt:

  1. Kan ha ett membran runt sig som liknar vårt egna.
  2. Kan ätas upp med endocytos av cellen och sedan infektera
  3. Kan attackera och injicera sitt innehåll i cellen

 

Vad Virus sedan gör är att antingen ha DNA eller RNA som då kommer börja användas av cellen. RNA kommer kodas och producera massa av virus, som sedan kommer vilja fly. Ett sätt kan vara att trycka mot membranet och då få med sig det runt sig. Annat kan vara att cellen går in i apoptos och då frigör alla virus i sig. 

Retrovirus är typen som har RNA som sedan går in i vår DNA och ändrar vår genom. Detta kan bli allvarliga om de går in i germater och på så sätt följer med till barn och alla deras celler. Uppskattas vara 5-8% virus i våra DNA. Eftersom en bit av den infekterades DNA kan följa med viruset när det replikerar sig själv, så kan en annan djurart få detta DNA om viruset kan drabba flera.

  

HLA-B

Är en MHC1 typ av receptor och del av en familj HLA, som står för Human Leucyte Antigen. HLA-A, B och C är den stor mängden av MHC1 typer i människan. Det finns många mutationer och kända varianter av HLA-B, vilket gör att varje person kan reagera olika på främmande substanser.

 

Övrigt 

CRP

CRP(C-Reaktivt Protein) eller snabbsänkan är ett annat mått där man mäter mängde C-proteiner som har utsöndats av levern till blodet. Detta då proteinerna utsöndras som svar på infektioner. Vid infektion stiger mängden och därför är ett högt värde sämre.

Är egentligen inte alls en "sänka" och det kan behövas ta båda proverna för att komplettera varandra då allt inte syns i CRP. 

Sänkan

Sänkan går ut på att man tar ett blodprov och sedan häller över i ett tunt rör som får stå och segmentera sig. Därefter mäter man hur står höjd av röret som består av blodplasma som finns längst upp.  Det som avgör hur mycket de röda blodkropparna klumpar ihop sig (och därmed sjunker ner) är hur mycket proteiner och vilka som finns i blodet. Sjunker det ihop mycket, alltså har mycket proteiner, så blir sänkan hög.