PBL Fall 12: Levern


Fallet

Person får klåda och blir gul. Haft ulcerös kolit (tarminflammationer) sedan 18 års ålder och senare vid 27 år upptäcks något förhöjda levervärden (P-ALP, P-ASAT, P-ALAT). Värdena ökar sedan kommande år och ultraljud visar vidgade kollateralvener och mjälte. Gallgångar igentäppta och han blir sedan akut sjuk. Höjt PK-värde och sänkt P-Albumin. Behöver genomgå Levertransplantation.

 

Ordförandemall

Mallen som användes för att leda tillfället som ordförande: 

Lösenord: Lever

 

Studiemål

  • Bilirubins kretslopp
  • Leverns funktion (Struktur, reglering, funktion)
    • Kuagolationsfaktorer, Plasmaproteiner…
    • Glukos översiktligt
    • Detox
    • Metabolism (Fett, protein främst)
    • Galla
    • Vad bildas i levern
  • Hb och Fe2 lagring
  • Kolesterol
    • Lipoproteiner, Hur fett hanteras
    • Kretslopp
  • Levervärden
    • P-ALP, P-ASAT, P-ALAT
  • Farmakologilista
    • Statiner, lipidsänkande läkemedel

 

Kursplan

  • Beskriva leverns och gallvägarnas uppbyggnad, funktioner och reglering
  • Redogöra för leverns blodförsörjning och relationen till gallgångar och gallblåsa
  • Redogöra för grundläggande mekanismer vad avser detoxifiering
  • Redogöra för lipoproteiners principiella uppbyggnad, var de syntetiseras samt beskriva flöden
    av lipoproteiner och fettsyror vid olika näringstillstånd
  • Redogöra för lipidsänkande läkemedels, särskilt statinernas, verkningsmekanism

 

Farmakologilista

  • Statiner

 

Tentafrågor

Levern är ett organ med många olika funktioner i kroppen.

  • Beskriv leverns roll i digestionen.
  • Beskriv leverns roller i kroppens energiförsörjning med avseende på kolhydrater och fett.
  • Beskriv leverns roll för koagulationssystemet.
  • Beskriv leverns roll för regleringen av steroidhormoner, t.ex. kortisol.
  • Beskriv leverns roll för detoxifiering av läkemedel och andra xenobiotika.

 

  • Hur tas cirkulerande glukos upp i levern hos en frisk person?
  • Hur tas cirkulerande glukos upp i levern hos en person med obehandlad typ 1 diabetes

  

Sammanfattning

 

Övergripande

Levern har några hududfunktioner:

People Drink So Much

  • Produce
  • Detox
  • Storage
  • Metabloism

 

  • Energimetabolism
  • Protein- och aminosyrametabolism
  • Gallsyntes och gallsekretion
    • För att bryta ner fett i tarmen
    • Göra sig av med exo- och endokrina slaggprodukter (kolesterol, bilirubin)
  • Bilirubinmetabolism (röda blodkroppar)
  • Detoxifiering
  • Lagring (i Hepatocyter) och omvandling av vitaminer
    • Kolhydrater (Glukos fritt)
    • Fett (Bundet till lipoproteiner)
    • Vitaminer
    • Peptider
    • Konverterar D-vitamin till aktiv form
  • Hantering av järn och koppar
  • Fagocytiska  (Kupffer celler) och immunologiska funktioner  (Parasiter, bakterier)

 

Levern är kroppens största körtel (2.5% av kroppsvikten, 1.5kg) och ligger på höger sida med det mesta dolt under revbenen. Positionen kan ändras något upp/ner när man andas.

Mitt i levern kan man se venen som drar in blod, v. Portae Hepatis, nedanför löper Gallblåsan (Vesica Fellea) och över har vi v. Hepatica och v. Cava Inferior.

 
 

 

 

Leverns anatomiska uppbyggnad

Ytanatomiskt

Ytanatomiskt är levern uppdelad i ett antal lober och avdelas av t.ex. gallblåsa, kärl och veck. Alla delar gör samma saker så det bara visuella.

  • Lobus Dexter
  • Lobus Sinister
  • Lobus Caudatus
  • Lobus Quadratus

Tillflödet av blod är 35% av allt blodflöde och 75% av detta är venöst (vena porta) och 25% arteriellt (arteria Hepatica). Vid måltid ökar flödet från vena porta. Levervener går sedan tillbaka till vena cava inferior.

 

Funktionellt och Kirurgisk uppdelning

Genom blodflöde kan man få en funktionell eller kirurgisk indelning av levern. Artär, ven och gallgång delar sig alla tillsammans från ingång och vidare upp i levern. De kommer alltid löpa i en triad bredvid varandra.

Enda segmentet som tar emot ledningar från båda sidor är I (1) delen som ligger i mitten, resten numreras sedan som klockan 1-8 sett framifrån. Detta gör att man kirurgiskt kan ta bort en del, segment 8 t.ex. utan påverka blodflödet i övrigt.

 
 

Vägarna i levern

På mikronivå hittar vi Leverns i Lobuli (hexagoner) och mellan dessa finns kärlen dragna. I lever sinusoida kapillärsystemet blandas artär och venblod för att sedan lämna levern. Detta innebär att båda ven och artärblod kommer filtreras på samma sätt.

Tillsammans med ven och artär löper även gallgång (i motsatt riktning) och sedan har man även lymfsystem som dränerar i levern. I denna triad flödar blodet inåt mot en centralven och galla bildas och flyttas istället mot gallgångarna i motsatt riktning.

Levern bildar ca 50% av den lymfa vi har i vila och bildas från perisinusoida utrymmet (Disses spalt) när blodet passerar genom levern. Detta innebär att det även finns lymfgångar som flödar längst med triaden utåt i samma riktigt som gallan (80%). Resterande 20% går uppåt och följer vensystemet uppåt ut ur levern. 

Uppdelningen liknar hexagoner med löpande kärl i kontaktpunkterna. Hepatocyterna är den stora massan och utgör 80% av levern och dessa tjocka epitel. Dessa celler bidrar till två kanaler med olika jonsammansättning. 

Canaliculära lumen  med galla
Sinusoid lumen med blod

 
 

Canaliculi bildas mellan levercellerna och skickar ut galla i flöde mot portatriaden

Disses spalt ger flöde till Malls område med lymfa, området som bildas mellan Kupffercellerna och Hepatocyterna.

 

 

Gallgångarna, där galla sekreras, bildas av tight juntctions som uppstår mellan de apikala membranen från sammanfogade hepatocyter. Hepatocyterna är hexagon-formade och därifrån får man leverns hönsnäts-struktur.

Som syns på bilden ovan (och nämnt innan) så går ven och artär-blod ihop för rening och sedan ut via centralvenen. Hur Ven, artär och galla rör sig lite olika symboliseras i bild nedan.

  • Ven: Från hexagonernas kanter in mot mitten (centralvenen)
  • Artär: Från sidan till närmsta centralven (bildar 3 zoner, där 1 är mest oxygenerad).
    • Zone 1: Får mest syre och därför specialiserad på oxidativ metabolism.
    • Zone 2: Mellanzonen, allt är lite flytande.
    • Zone 3: Får minst syre och specialliseras mer mot biotransformation och detox.
  • Galla, går som en triangel mot gallgångarna i motsatt riktning av ven/artär -flöde

 

 
 

Zone 1

Zone 3

Aminosyror och katabolism

Glykolys

Gluconeogenesen

Glycogen från glukos

Glykogen nedbrytning

Liponeogenesen

HMG-CoA Reduktas
Kolesterolsyntetisering

Kolestero 7a-hydroxylas
Gallsyra och biosyntes

Ureagenes

Ketogenes

Gallsyra beroende canalicular flöde

Gallsyra Oberoende canalicular flöde

Oxidativ energymetabolism (B-oxidation)

Glutamin syntes

 

Leversinusoider

  • Stora fenestrae, läckande
  • Stora mellanrum mellan endotelceller - ingen kontinuerlig basallamina
  • Begränsad barriär mot Disses spalt
 

Gallkapillärer

Bildas av utrymmet mellan hepatocyter, hönsnätsstruktur med tight junctions som separerar från dises spalt.

  • Mikrovilli från hepatocyterna in i gallkapillären
  • Transportprotein i plasma- membranet i mikrovilli
  • Gallflöde från centralvenen mot portakanalen
  • Övergår i Herings kanaler (kantas av både hepatocyter och kolangiocyter) , man tänker här finns stamceller och där man ser en regenerering när man tar bort en del av levern.

 

Leverns celltyper

  • Endotelceller
  • Kupfferceller:  Insprängt mellan endotelceller. Fagocytceller (makrofager)
  • Hepatocyter: Stora massan av leverparenkymet, har mycket rERm sERm lipider (lagra glukos som glykogen). Mycket micro-villie som ger stor yta.
    • Långlivade (ca 5 mån)
    • Kan regeneraras vid borttagning som gör att man får tillbaka levermassan
  • Ito-celler (stellatceller): Fettlagrande celler.

Disses Spalt: Utrymmet mellan endotelceller och Hepatocyter.

Gallkapilärer är i ECM mellan Hepatocyter och utgöras genom tight junctions där mellan.

 
 

Gallan

En vuxen människa har mer än 2 km gallgångar i levern och gallan sekreteras i canaliculi genom den hönsnätsstruktur som beskrivits ovan. Vidare härifrån känner man till vägen från anatomin: Ductus Hepaticus (dx/sn) som går ihop till Communis och ner till Choledochus. Till Choledochus kopplas även Ductus Cysticus på, som leder in till gallblåsan. Det är även denna vägen (alltså ner till Choledochus och sedan upp till gallblåsan) som gallan tar då den ska förvaras och förfinas i gallblåsan. Gallan töms sedan åter igen via Ductus Choledochus ner till Pankreas och in i Duodenum.

Det sker förändring av volym och innehåll då galla fraktas från Leverns till duodenum. När vi inte behöver galla i tarmen kommer sphinkter (Oddi) vara stängd och då flödar gallan till gallblåsa och fyller upp den. Senare vid måltid kan Oddi öppnas och mer galla kan ta sig ut från även gallblåsan. Gallblåsan kan lagra ungefär 30-50 ml galla.

Dess huvudfunktioner är:

  • Viktig för nedbrytning och absorption av fett i duodenum
  • Exkretion av ämnen som inte utsöndras via njurar.
  • Neutralisera magsyran (bikarbonat) 

Det mesta av lipidinnehållet i gallan är gallsalter:

  • 72% Gallsalter
  • 24% Fosfolipider
  • 4% Kolesterol 

Ungefär 5% av gallsalterna utsöndras med avföring och resten (95%) tas upp av v. Portae och kallas Enterohepatiska kretsloppet.

 

Vägen för gallan

Produktion av galla sker genom en process i flera steg och innehåller delar som kroppen behöver för födoupptag (gallsalt) och saker den vill bli av med (bilirubin, kolesterol), men även skadliga delar som läkemedel och toxiner. Gallan innehåller även sådant som inte njuren kan ta hand (för stort för att läcka igenom). Detta sker i 4 steg:

  1. Transport från blod till Hepatocyterna
    Sinusoidal (basolateral) upptag.
  2. Transport inom Hepatocyterna
  3. Kemisk modifiering eller nedbrytning av ämnena i Hepatocyterna
  4. Hepatocyterna excreterar ämnena (galla) till gallgångarna (Canalicular)
 

 

 

Tillverkning av galla

  1. Hepatocyterna sekreterar galla till gallgångarna
  2. Gallgångarna transporterar gallan samtidigt som skickar in vattning HCO3- rik lösning. Detta blir den mindre koncentrerade gallan.
  3. Hälften flyttas till gallblåsan där den lagras. pH sjunker och vatten tas bort så att gallan där innehåller det essentiella.

Det som når duodenum blir en blandning av den mer koncentrerade (från gallblåsan) och den vattnigare direkt från levern.

Innehåll i gallan:

  • Bikarbonat
  • Na+
  • Cl-
  • Kolesterol
  • Proteiner
  • Bilirubin
  • Gallsalter
  • Slaggprodukter
  • Metaboliter

 

Gallblåsan och Koncentrering av galla

Gallblåsan är främst en lagringsstation och ett ställe för att koncentrera gallan 10-20 ggr. Det räcker med gallan som kommer direkt från levern, så förlorar man gallblåsan klara man sig. Levern bildar ca 900ml om dagen och 500 ml når duodenum.

Gallblåsan fylls när sphinktern till duodenum (Oddi) stänger sig och flödet tvingas till blåsan istället.

Epitelet i gallblåsan tar upp CaCl och NaHCO3, samt vatten. Alltså blir det mer koncentrerat och mer surt. Apikala sidan skyddas av ett slem, likt magen.

Na+ (utbyte mot H+) och Cl- (utbyte mot HCO3-) tas upp och vatten följer med. Mer Na+/H+ bytes än Cl-/HCO3-, därför blir det surare.

 

Reglering och Enterohepatiska kretsloppet

Via det Enterohepatiska kretsloppet tas galla upp igen för att sedan cirkulera, bara en liten del utsöndras med avföringen.

 
 

Opolära (fettlösliga) gallsalter kan absorberas passivt i tarmen då de är fettlösliga, dock är det en mindre andel som befinner sig i denna formen. 

De konjugerade gallstalter (vattenlösliga) tas främst upp i distala ileum och gör det då genom aktiv transport. ASBT mot lumen i tarmen och sedan OST-a och OST-b som skickar från cellerna till blodet och tillbaka till levern. I blodet transporteras de främst bundna till Albumin. 

De konjugerade gallsalterna kan dekonjugeras av bakterier och blir primära gallsyror och sedan igen av bakterier ombildas till sekundära gallsyror (liten del).

NTCP är Na+ beroende och har hög affinitet för BA-Z transportör
OATP är Na+ beroende mer ospecifika transportör och verkar ha främst antiport med bikarbonat. 

Vi har ungefär 2-4g gallsalt och det cirkulerar ungefär 8-15ggr. Under bara en måltid kan samma galla cirkulera 5 gånger. Förlusten ut genom tarmen är därför ungefär 600mg/dag.

Vi har styrd kontraktion av gallblåsan och styrd relaxation på sphinktern som öppnar till duodenum (oddi). Vid ökad mängd näring i tarm frisätts CCK och aktiverar både via n. Vagus och direkt kontraktionen av gallblåsan. Somatostatin har en inhiberande effekt på gallflödet.

 

 
 

Enterohepatiska kretsloppet styrs genom 2 kemiska och 2 mekaniska pumpar:

  • Mekanisk
    • Gallblåsas aktivitet som sekreterar galla
    • Villi i Intestitiet som för galal genom tarmen
  • Kemisk
    • Energiberoende transportförer i Ileum
    • Energiberoende transportör i Hepatocyterna

FXR receptorn finns hos entrocytern (gallsaltsreceptorn) och primära gallsalter är agonister till dessa. Detta kommer leda till:

  • Hämma CYP7AI (omvandlas kolesterol till primära gallsyror)
  • Nerreglerar ASBT och minskar därför absorption i tarmen och mer gallsalter går ut med avföring
  • Uppreglera BSEP, vilket ökar sekretion av galla som producerats till galla och ut i tarm.
  • Nerreglerar NTCP vilket minskar upptaget.

 

Enterohepatiska kretsloppet kort

  1. Gallsalt bildas från kolesterol i hepatocyter
  2. Det konjugeras med Glycin eller Taurin i Hepatocyter (vanligast)
  3. Modifieras av tarmbakterier i Colon till Sekundära Gallsalter
  4. Reabsorberas i terminala Ileum -> v. Portae (Na+ co-transportör) in till hepatocyterna
  5. Ej aktiverade reabsorberade gallsalter dekonjugeras av bakterier i colon och leder till levern.

Gallan kan konjugera med Z (Glycering oftast) och gå ut till tarmen. I tarmen finns BAH (Gallsyra bundet till Väte) och BAZ (Gallsyra bundet till Glycin). BAH tas först upp passivt, medan BAZ behöver aktiv transport som kommer först senare i tarmen. BAZ bryts dock upp av bakterier till BAH, så man får båda formerna. Det som blir BAH överflöd utsöndras med avföring.

 

 

Gallsekretion

Gallsekretion sker från Disses spalt till gallkapilärer genom osmotisk kraft och då flödar även sådant som är löst i vatten. Aktiv sekretion driver den passiva sekretionen. Där den aktiva är ut till gallgångarna. 

Aktiva

  • Gallsyra
  • Conjugerat bilurubin
  • Xenobiotica

Passiva

  • Vatten
  • Glukost
  • Ca2+
  • Aminosyror
  • Urea
  • Gluthaione

 

Har ungefär samma osmo som plasman och innehåller

  • Vatten
  • Elektrolyter (Na+, Cl-, HCO3-)
  • Organiska ämnen (Gallsalter, fosfolipider, bilirubin)

 

Transport från blodet in till Hepatocyterna

För att driva gallan genom membranet krävs aktiv transportering och detta drivs genom den vanliga Na+/K+ pumpen. Detta driver i sin tur Co-transportörer med t.ex. Aminosyror och gallsalter. Glukos tas upp genom GLUT2 (okänslig för insulin). Större molekyler tas upp via endocytos.

  • Gallsyror och salter: Tas upp som H+BA (gallsyra) och sedan BA (gallsalt). I Blodet finns en del gallsalter, då bundet till Albumin, som frigörs innan de tas upp i Hepatocyterna. Främst via NTCP ( Nataurochloate cotransporting polypeptide), alltså Na+ ko-transport.
  • Organiska anjoner: Här kan olika typer som; thyroideahomon, färgämnen, toxiner, läkemedel transporteras via OATPs (organic anoin transporting polypeptides). Drivs av att Cl- lämnar cellen i samband med intransport.
  • Organiska katjoner: Främst aminer, kolinerga läkemedel, antibiotika osv. Sker med Organic Cation Transporter (OCT1, OCT2 och OCT-A), där OCT-A tar upp större och de andra mindre.
  • Bilirubin: Gamla erytrocyter kan fagocyteras av Kupfferceller. Oklart hur det fungerar.
  • Neutrala organiska komponenter: Okänd drivkraft.

 

Intracellulär transport

Gallsalter har intracellulär proteiner, förutom vesikeltransport, som binder dem:

  • Dihydrodiol dehydrogenas
  • Glutathione-S-transferas B
  • Fatty Acid-Binding protein

 

Modifiering

Ämnen som kommer in i hepatocyterna modifieras sedan genom oxidering (första fasen) och sedan konjugerar (andra fasen) för att bli mer hydrofilt (vattenlösligt), främst genom: 

  • Konjugera till Glucuronat:
  • Konjugera till Sulfat:
  • Konjugera till Gluthoin: 

Okonjugerat är alltså opolärt och inte så vattenlösligt, medan det konjugerade blir vattenlösligt och polärt.

 

Syntes av gallsalter

Gallsalter syntetiseras från kolesterol genom Acetyl-CoA och är det hastighetsbegränsande genom HMG-CoA som är där statiner binder för att hämma bildandet av kolesterol. 

HBA <= => H+ + BA-
HBA = Gallsyra
BA- är gallsalt

Det mesta av gallsyrorna konjugeras med Glycin (främst) eller Taurin (Z representerar dessa två). De konjugerade formerna är mer vattenlösliga än motsvarande syror och bildar mer salter. Därför får vi mer vattenlösliga produkter än innan. Är de bundna med Z kommer de lämna genom BSEP transporter.

HBAZ <= => H+ + HAZ-
Z kan vara Glycin

Gallsalter kan även vara bundna till (Y) Sulfat eller Glucuronate, vilket dock är mindre vanligt än kombinationen ovan. Dessa lämnar i så fall genom MRP2.

 

Bilirubins kretslopp

Bilirubin fraktas från mjälte till lever bundet med Albumin.

Hepatocyterna plockar upp bilirubinet men ofullständigt känt varför. Man vet att det går till ER för konjugering med olika substrat. Främst Glukoronsyra (80%). Skickas sedan ut till gallan med MPR2 (Multi drug resistant port 2) 

Stercobilin är det som ger avföringen sin färg, har man inte det i avföringen blir den gråaktig.

En del Urobilinogen absorberas av blodet och tas tillbaka till levern, som sedan åker ut i gallan igen. Dessutom kommer en del av Urobilinogenet att tas upp av njurar och bli Urobilin, som färgar urinen gul.

Flödet ser ut enligt nedan.

 
 
 

Gulsot (Ikterus)

Vid Gulsot ansamlas bilirubin i plasma och vävnad och går då att se i huden och slemhinnor som färgas gult. Har man okonjugerat så blir det mildare guld, annars blir det mer mörkare orangeaktig ton. Detta är alltså en symtom och ingen sjukdom, tecken på skadad lever.

Konjugerat eller okonjugerat kan hjälpa identifiera var problemet är. Är det konjugerat kan det vara efter hepatocyterna tagit upp och konjugerat det, och sedan t.ex. en gallstas som gör att man inte kan bli av med det.

Orsaker kan vara t.ex.: Hepatit, ökad nerbrytning av röda blodkroppar (mer bilirubin) eller gallstas.

Gallsalter som ansamlas verkar vara det som orsakar klådan i fallet, retar receptorer, inte bilirubinen.

 

Leverns inlagring och utsöndring

Absorbtionsstadiet och Postarbsorbtionsstadiet, dessa stadier styrs via Insulin och Glukagon. 

Glukagon stimulerar

  • Glykogenolys
  • Glukoneogenes
  • Ketonsyntes

Farmakokinitiken

ADME

  • Absorption
  • Distribution
  • Metabolism
  • Exkretion

Effekten av molekyler kan påverkas olika när de passerar genom kroppen och gäller både kroppseget och läkemedel. Detta skär främst i levern men även lunga eller huden.  Kan påverkas på följande sätt:

  • Aktivt läkemedel -> Inkaktiv
  • Aktivt läkemedel -> Aktiv/toxiskt (paracetamol)
  • Inaktiv Läkemedel (prodrug) -> Aktiverad
  • Läkemedel med låg utsöndring -> Utsöndringsbar metabolit

 

Första passagen är dock ofta genom mag-tarm och leverns filtration. Vill man därför gå förbi detta måste man ta det genom blodet. Biotillgänglighet är hur stor andel som blir tillgänglig i systemiska cirkulationen.

 

  • Metabolismen av Läkemedel:
    • Icke-syntetisk (oxidation, reduktion, hydrolys)
    • Syntetisk (glukuronidbildning, sulfatkonjugation, acetylering, metylering)
  • Fas I och II - Detta gäller även andra toxiner och inte bara läkemedel.

Gammal terminologi som är missvisade då Fas 2 kan gå före fas 1 eller att ena fasen inte körs alls 

Receptorer SXR (Steroid and Xenobiotic receptor) och CAR (Consituitive Androstane Receptor) påverkar transkriptionsfaktorer för CYP enzymer.

Fas 1 (Ofta i ER)

  • Cytokrom (CYP) oxidation
  • Reduktion
  • Hydrolys

 

Addering av funktionella grupper (t.ex. -OH och NH2) som då kan fungera som angreppspunkter. Detta ger ofta mer hydrofila (och inaktiva) substanser. 

Fas 2 (Ofta Cytosol)

Det kan ske några viktiga konjugeringar enligt nedan:

  • Glucuronat – Glucuronic acid konjugerar med gallsalter och organiska anjoner, vilket bildar glucuronate. Konjugeringen katalyseras av UGT (uridine diphosphate glucuronosyl transferas).
  • Sulfat – Sulfotransferas katalyserar sulfation av sterioder, katekoler, alkohol och andra metaboliter och bidlar sulfater.
  • Glutathoin – Glutathione-S-transferas katalyserar konjugationen till glutathione (GSH).  
Interaktionen
Läkemedel kan påverka varandra genom att öka eller nedbrytning av andra läkemedel och därför ger interaktioner en förändring i läkemedels funktion.
 
 

Proteinmetabolismen

En av leverns huvudfunktioner är omsättning av proteiner, skapa och bryta ner. Kroppen saknar funktion att lagra aminosyror och de måste därför omsättas genom:

  • Syntes av plasmaproteiner
  • Omvandling av en aminosyra till annan (Transaminering), icke essentiella - de vi inte måste få i oss via föda
  • Deaminering av aminosyror, bryta ner
  • Syntes av Urea för hantering av ammonika (Ureacykeln)

Levern kan därför genom sin aktivitet i levern styra hur mycket aminosyror som finns i blodbanan.

 

Proteinsyntes

En av leverns huvudfunktioner är att syntetisera proteiner som skickas ut till blodet, och det är också därför det måste vara så läckande kanaler i levern, så protein kan ta sig över.

  • Albumin - Viktig för Kolloidosmotiskt tryck
  • Hemostasfaktorer (blodstillning) Factor 7
  • Transportprotein (Transffering för järn, )
  • ProHormon (Angiotensinogen, Hepcidin, IGF-1, Trombopoietin)
  • Apolipoprotein (APO)
  • Komplementsystemet (C3), Opsonin
  • Urea 

Får man rubbning av levern är proteinsyntesen en av de första stället vi kan observera konsekvenser från. Vi får inte kuagulationsfaktorer och får lättare blödning. Vi får inte albumin och får därför en rubbad osmotiskt tryck, vätskebalans och därmed ödem.

 

Aminosyror används eller deamineras

Protein kan transanimeras eller deaminseras för att ta hand om överskott av aminosyror.

 

Transaminering

Transaminering, aminosyra omvandlas till motsvarande a-ketosyra och en annan a-ketosyra tar emot aminogruppen och omvandlas till en aminosyra. Överför aminogrupp från en till annan substans.

Detta sköts genom ASAT (Aspartataminotransferas) och ALAT (Alaninaminotransferas). Dessa är levervärden då de proteinerna läcker ut från Hepatocyterna vid leverskada.

 

Oxidativ deaminering

Tar bort aminogruppen från aminosyra och bildar Ammonium (NH4+) / Ammoniak (NH3+)

Ammoniak är ursprungsprodukten som är koncentrerad och lättlöslig i vatten, dock giftigt. Detta utsöndrar fiskar som lätt har vatten runt sig och kan utsöndra. Urinsyra har låg löslighet i vatten och det vita man ser i fågelskit. Människor bildar Urea som är lättlösligt i vatten men inte så giftigt som ammoniak.

Urea bildas genom Urea-cykel i Hepatocyterna och lämnar genom AQP9 och går till njurarna.

O = C = 2xH2N (Koldioxid med två aminogrupper istället för ena syre)

 

 

Fettmetabolism

Vi får i oss ungefär 350mg kolesterol om dagen och absorberar ungefär hälften av detta. Vi omsätter dock ca 1g kolesterol om dagen, så vi har mycket egen bildning.

Långa fettsyror räknas som de över 12 kolatomer och det är främst detta som finns i kosten. Korta (4-6) kan absorberas direkt från tarm till Portae blodet och kan lättare transporteras till vävnad. Därför utgör de korta fettsyrorna mindre del av vår fettlagning.

Begrepp

  • HDL - High density Lipoproteins
  • LDL - Low Deinsity Lipoproteins
  • IDL - Intermediate Density Lipoproteins
  • VLDL - Very Low Density Lipoproteins
  • Chylomikroner - Lägst densitet

Det innebär andelen protein till fett. Alltså en HDL har mycket protein i förhållandet till fettinnehåll. En Chylomikron består till 90-99% fett medan HDL består av 50% fett. Som nämns i tidigare PBL fall så tas fett upp enligt video nedan.

 

 

Kolesterol bildas genom Acetyl-CoA + Acetoacetyl-CoA som tillsammans blir HMG CoA och en lång kedja bildar kolestero.

Digestion av lipider

  • Mun/svalg lipas, gastriskt lipas.
  • Lipas-kolipas, kolesterolesteras, fosfolipas.
  • Lipas i modersmjölk, då pankreas inte har utvecklat alla lipaser för att bryta ner fettet.
  • Gallsaltberoende – Micellbildning! Dela upp fettet
  • Effektiv absorption av FFA (fria fettsyror) monoglycerid, lysofosfolipid

 

Fetters användning

Typ (ursprung)

  • Energilagring/omsättning (TG/FFA)
  • Cellväggar (Fosfolipider, kolesterol)
  • Steroidhormoner (från kolesterol)
  • Gallsyror (kolesterol)
  • A-D vitaminomsättningen
  • Bioaktiva lipider: Diglycerider,
    glycerofosfolipider, sfingolipider, Eicosanoider tex prostaglandiner/tromboxaner (bildas från långa fleromättade fettsyror)
  • Ketonkroppsomsättningen (fettsyror) - Svält och fasta

 

Transport av fett

Fetter är inte vattenlösliga och behöver därför en transportör som plasmaproteinet Albumin eller i lipoproteiner. Apo-lipoproteiner fungerar som adresslappar för lipoproteinerna, som kan ses för kolesterols väg längre ner. Dessa sitter på membranytan på våra lipoproteiner.

 

Fett i plasma

  • Triglycerider 45 %
  • Kolesterolester/kolesterol 15 %
  • Fosfolipider 35 %
  • Fria fettsyror (FFA) 5 %

Fria fettsyror är aktiva och vill ha lite löst sådant och bundet till annat.

 

Kolesterol

Nyckelenzymet är (HMG)-CoA-Reduktas och styr bildning av endogena kolesterol. Vi får in det via kosten och reabsorbation av gallkolsterol. Feedbackreglering.

 

Lipoproteiner

 
 

 

 

Kolesterol

Kolesterol är en typ av fett precis som fosfolipider och triglycerider och är en viktig del för vårt cellmembran, lipoproteiner och tillverkning av gallsyra och steroidhormoner.

Det tillkommer genom kost och syntetisering i kroppen. Vi blir av med det genom avföring, galla och tillverkning av steorider. Levern sköter detta kretslopp (bild nedan).

 

Levern får kolesterol genom

  • Exogena vägen: Kolesterol från maten via Chylomikroner
  • Endogena vägen (LDL)
  • Omvända transportvägen (HDL):  Syntetiserad HDL från levern från Acetyl-CoA genom HMG-CoA Reduktas. Hämmas när vi får i oss mycket via kosten. 

Levern gör sig av med kolesterol genom

  • Syntetisering av gallsyror och sekretion av galla
  • Exporterar kolesterol som VLDL i blodet.

 

Proteiner till lipoproteiner

Håller uppe struktur och igenkänning för upptag.

APO-A: Främst associerad med HDL partiklar och APO-A1 är den viktigaste då den aktivera Enzym som är viktig för HDL.
APO-B: Associerad till de stora trygliceridrika lipoproteinerna, Chylomicron och VLDL.
Apo-B48 bildas i tarmen och då mest till Chylomicron
Apo-B100 bildas främst i levern och då associerad med VLDL.
Viktiga för upptag av restpartiklar som bilas från dem, samt struktur.

ApoC: Kan hämma och aktivera enzymer och är viktig när stora triglyceridrika mikroner ska brytas ner av lipoproteinlipas i blodet. Denna är mer hoppande medan de andra är mer specifika.

ApoE: Adresslapp som hjälper lipoproteiner att tas upp i organ, främst levern. Oftast associeras till restpartiklar och LDL/HDL som främst tas upp av levern.

 

Exogena vägen
Levern tar upp kolesterol från maten i from av restprodukten (remnant) av Chylomirkoner och skickar det till gallan

Endogena vägen:
Levern exporterar kolesterol och lipider som VLDL, och tar sedan upp det som LDL från blodet igen.

 

  • Chylomikroner
    • Fett från GI-kanalen till celler och rester till levern.
  • VLDL
    • Har liknande funktion som Chylomikroner med hög andel fett, utsöndras från levern. Sönderdelas därför av LPL föratt ge fettsyra och Glycerol. Omvandlas sedan till IDL -> LDL.
  • IDL
    • En lipoprotein med mindre andel fett än VLDL
  • LDL
    • IDL omvandlas till LDL som endocyteras av levern. Främst bärare av kolesterol i plasma. Annan vävnad kan ta upp LDL genom receptorer om de behöver för syntes av cellmembran eller storidhormoner.
  • HDL
    • Perifera celler som t.ex. makrofagar finns ABCA-1 transportärer som utsöndrar kolesterol och lipidfattigt HDL. LCAT (Lecithin Cholesterol Acyltransferas) Estrifierar kolesterolet och då bildas kolesterolester. Kolesterolrika HDL går till levern och SR-B1 receptorn tar upp HDL-CE (HDL-Cholesterol Ester) för att föra det ut i gallan.
    • HDL-CE kan omvandla CE till ApoB-innehållande lipoproteiner (VLDL, IDL, LDL) genom CEPT enzymet och kan då tas upp av LDL receptorn i levern.

 

 

HDL och LDL

Man brukar säga HDL är det goda och LDL det onda, men båda behövs. LDL som ska lämna kolesterol i vävnaden har mest kolesterol i sig och kan bli mycket av detta med fel livssstil och kost. När vävnaden inte behöver mer kolesterol nerreglerar de sina receptorer och då kan LDL lättare oxideras.

LDL orsakar skador i vävnaden då de oxideras, kan fastna i vävnad och attrahera monocyter som fagocyterar dem. När fagocyteringen är klar bildas Foam-cells (skumceller) som tar stor plats och skapar vissa del av inflammation. Scavengerreceptor ska notera oxiderad LDL i blodet och starta nerbrytning. Kloggar till slut igen kärlen.

Receptorer återanvänds när LDL tas upp och därför mättas dessa och tar inte upp mer kolesterol när det finns mycket av det.

HDL, som är det goda kolesterolet, städar undan överskott av kolsterol från LDL, vävnader eller lipoproteiner och tillbaka till levern. HDL minskar även oxidationen av LDL. 

ACAT omvandlar upptaget av kolesterol till kolesterolester
HMG-COA Reduktas minskar endogena syntesen och minskar vi ökat exogent upptag.

 

Chylomikronerna

Lipoproteinlipas (LPL) finns i våra kärlväggar och bryter delvis ner triglycerider i Chylomikronerna. Så när dessa når vårt venösa blod via lymfan kommer det att börja tas om hand. Remnant Chylomikrons (rester) är kolesterolrikt och tas upp av leverns hepatocyter (Remnant receptor). Glycerol och fett tas upp av adiopocyter.

 

Lipidsänkande läkemedel och metoder

Används tidigare:

Nikotinsyrapreparat(Niacin) Sänker FFA-frisättning från fettväv och minskar därmed substrat för VLDL-TG.

Gallsyrabindare(resiner) binder gallsalter och avbryter därmed den enterohepatiska cirkulationen för vissa gallsalter.

Fibrater påbyggnadsbehandling. Ökar nedbrytningen av VLDL-TG, ökar LDL-storlek, stimulerar PPAR-alpha som ökar lipidmetabolismen 

Används nu:

Kolesterolsynteshämmare (statiner)
Omega-3-Fettsyror
Kolesterolabsorbtionshämmare (Ezetimbie)

Statiner

Det mesta av kroppens kolesterol kommer från nysyntes i levern. Statiner hämmar HMG-CoA-Reduktas och sänker därför kolesterol med 30% (LDL). Få biverkningar men kan ge Rhabdomyolys (muskelvärk). 

Ezetimib

Blockerar absoption av både endogent och exogent kolesterol. Kan kombineras med statiner för att ge extra effekt.

Kosten

Mättade fetter höjer både LDL och HDL kolesterol, men olika mättade fetter har olika effekter på dessa.  LDL höjs av transfetter (finns lite naturligt men främst i processad mat).

LDL sänks av omättade fetter, gelbilnande fibrer (pektin, beta-glukan)

Triglycerider sänks av Omega-3 fettsyror (fisk) och viktnedgång.

LDL sänks av höga doser växterol då det konkurrerar ut animalisk kolesterl. Men kroppen kan inte använda växterol och därför sänker kolesterolvädet. Växterol bryts ner.

 

Kolhydrater

Alanin-Glukoscykeln

Samspel mellan muskler och levern, där muskler är i vila kan utsöndra pyruvat genom transaminering till Alanin. Alanin kan transporteras till Levern och där brytas upp igen till pyruvat och NH2 (blir Urea). pyruvat kan omvandlas till Glukos och utsöndras i blodet för nyttjande av behövande muskler. 10-15% av energibehovet tillgodoses genom denna vägen.

Cellerna måste gå denna vägen eftersom de inte själva kan utsända glukos.

 

 

 

Vitaminer och mineraler

Vitamin-D

Fungerar som ett hormon och från kolesterol via exponering av uvljus (solljus) via vitamin D3 i huden och sedan till Vitamin D i levern genom CYP.

Vi har stora förråd i fett och därför kan brist ta flera år att uppstå.

 

Vitamin-A

Fettlösligt och lagras mest i Ito-Celler (80%) men även i Hepatocyterna och kan konjugeras och skickas ut via gallan om det behövs. Viktig för synen.

 

Vitamin B-12

Tas upp med hjälp av Intrinsic Factor till levern och finns ett stort förråd och brist tar ett år innan det upptäcks.

 

Järn

Transporteras bundet till Transferrin (syntetiseras i levern) och Hepatocyterna har transferrinreceptor och tar upp järnet. Binder då till Ferritin och lagrar järnet, exkreteras inte.

Hepcidin reglerar järnnivån och när levern frisätter det inhiberas Ferroportin i makrofager och Enterocyter. Då kommer vi att hämma upptag och utsöndring så att vi gör oss av med mer järn.

 

Koppar

Binder till Albumin i porta och tas upp av hepatocyterna. Lagras till Metallotionein. Trasnporteras bundet till Ceruplasmin i blodet. Exkretion till gallkanalikuli via P-Typ ATPas. Till skillnad från Järn kan detta aktivt göras av med.

 

Fallet

Ulceröt kolit

 

 

Leversvikt (Liver Cirrhosis)

Försämrat flöde genom levern lever till högre motstånd och bakflöde mot mage/tarm, mjälte, osv som då sväller. Det går in genom Portae venen och sedan filtreras och ut till Hepatiska venen till v. Cava Inferior.

Detta leder till att blodet istället flödar mot mage och Esophagus och ge problem där med varicer och blödningar.

Blockerat blodflöde från Mjälten kommer ackumulera döda röda blodkroppar där och blod, så den sväller. Detta leder till att personen lågt syrehalt, trombocyter då det stannar mot mjälten.

Venerna i rektum kan leda till Hemorrojder då blodet trycket på där.

Ascite när trycket ökar på grund av Porae och kapillärerna börjar läcka ut vätska till magtrakten.

Detta leder till att njurarna kommer släppa ut RAAS för att få upp flöde och tryck. RAAS leder till återupptag av Vatten och Na+. Problemet är att vi inte behöver det egentligen, bara att det ligger inlagrat vid magen/lever. Detta ger alltså ödem vid händer, anklar och fötter.

Kliandet är en konsekvens av att man får högre koncentrationer av urin-syra i huden då det inte kan utsöndras av levern.

Gulnandet av huden är för bilirubin som ska ut i gallan ackumuleras i plasma när det inte går ut i gallan.

 

Levervärden

  • P-ALP, P-ASAT, P-ALAT, Dessa läcker ut från Hepatocyterna när de är skadade och går sönder.

 Övriga symptomen

  • Blåmärken: Vi får inte kuagulationsfaktorer och får lättare blödning.

  • Ödem/Svullna ben: Vi får inte albumin och får därför en rubbad osmotiskt tryck, vätskebalans och därmed ödem.

  • Vätska i buken: Ansamlas då levern ger motsånd och buken dräneras där genom.

  • Sömnighet efter måltid: ???

  • Lågt P-Albumin: Bärar protein, kanske bundet till skiten i blodet och låg produktion pga söndriga celler.

  • Högt Bilirubin: Kan inte utsöndra det via gallan.

  • Gul hud: Bilirubinet som inte kan utsöndras

  • Klåda: Gallsalter som ansamlas?

  • Ner i vikt: Tar inte upp fett?

  • Ulcerös Kolit kopplat?

Bonus

Alkohol