PBL Fall 9: Basala Ganglier och Cerebellum


Fallet

En man på 63 år är fumlig och stel. Han är framåtlutad och stegen är korta där armar följer med dåligt i rörelserna. Har känt sig tröttare än vanligt, dåligt koordinerade armar, fattig ansiktsmimik och diskreta skakningar i högerhanden.

Där är inga fel i kraften, varken i armar eller ben, däremot påtaglig stelhet i armmusklerna och armbågen känns som kugghjul.

 

Studiemål

Basala ganglierna och Cerebellum

  • Uppbyggnad
  • Funktion
  • Skador

Kommunikation

  • Inom basala ganglierna
  • Inom Cerebellum
  • Mellan varandra ( Även thalamus, ryggmärg om där går något)

Transmittorsubstanser

  • Glutamat, dopamin osv som är involverade i motoriken.

Parkinsons sjukdom

  • Långtidseffekt
  • Uppkomst
  • Förlopp - Fysiologiskt och cellulärt
  • Symptom - Fysiologiskt och cellulärt
  • L-dopa

Huntingtons sjukdom

  • Samma innehåll som Parkinsons, men mer övergripande.

Rörelsekomponenter

  • Planering
  • Initiering
  • Utförande
  • Koordinering
  • Inlärning

 

Kursmål

- Thalamus uppbyggnad och förbindelser med cortex, de basala ganglierna och cerebellum.

- Samverkan mellan primära motor cortex, supplementära motor arean, premotor cortex och posteriora parietala cortex vid normal motorik. Översiktligt redogöra för symptombilder vid skada på de olika områdena. Särskilt kunna beskriva apraxi.

Rörande lillhjärnans anatomi och funktion bör studenten kunna beskriva:

- Översiktligt lillhjärnans anatomi (framlob, baklob, vermis, hemisfärdel, pedunkler,

intracerebellära kärnor).

- Den synaptiska organisationen av lillhjärnbarken.

- Lillhjärnans funktionella indelning i longitudinella zoner.

- Den roll mosstrådsafferenter och klättertrådsafferenter har vid motorisk kontroll och vid motorisk inlärning.

- Organisation och funktion av de descenderande motoriska bansystem som kontrolleras av lillhjärnan (rubrospinala, reticulospinala, tectospinala och vestibulospinala banan).

- Cellulära mekanismer för inlärning av rörelser i lillhjärnan (LTD, LTP).

- Den vestibulo-okulära reflexens adaptation.

- Vanliga symptom vid lillhjärnskador.

 

Rörande basala gangliernas anatomi och funktion bör studenten kunna beskriva: - De strukturer som ingår i de basala ganglierna.

- Följande anatomiska kretsar:

neocortex - striatum - globus pallidus - VL-VA thalamus - neocortex

nc. subthalamicus - globus pallidus - nc. subthalamicus

- Översiktligt de "indirekta" och "direkta" banorna och de synapser som förekommer i de olika bamnorna.

- Den dopaminerga nigrostriatala banans roll i motorik. Konsekvenser av ökad och minskad dopaminerg transmission i striatum. Principer för hur man kan farmakologiskt påverka ett intakt dopaminsystem (t ex L-dopa, amfetamin och neuroleptika).

- Översiktligt var följande transmittorer förekommer i basala ganglierna: glutamat, actetylkolin, GABA och dopamin.

- Principer för basala gangliers funktionella roll i främst i motorik, men även kognitivt. Därvidlag även känna till skillnader mellan nucleus caudatus och putamen som de beskrivs i läroboken.

- Symptom, patologi och farmakologiska behandlingsprinciper vid Parkinsons sjukdom. Känna till principer bakom neurokirurgiska behandlingar som thalamotomi, pallidotomi och cell transplantation, enligt beskrivning på t ex föreläsning.

- Symptom och patologi vid Huntingtons sjukdom. Känna till principer för den genetiska bakgrunden till sjukdomen ("trinucleotide repeats" i Huntingtongenen på kromosom 4).

Tentafrågor

  • Vilka två afferenta system försörjer lillhjärnan med information? (1p)
  • Genom vilket system förmedlas information om ton respektive luftpuff vid inlärning av den betingade blinkreflexen?
  • Var har dessa bansystem sina ursprung?
  • I vilken celltyp i cerebellum har man funnit tecken på inlärning av betingade reflexer?
  • Parkinsons sjukdom är en så kallad neurodegenerativ sjukdom som bryter ner dopaminerga celler i specifika regioner i hjärnan. Nämn en struktur där dopaminet som frisätts till bland annat basala ganglierna produceras? (1p)
  • Vid inte alltför sent skede av progressionen av Parkinsons sjukdom så kan man ersätta den förlorade signalsubstansen (dopamin) genom att ge en prekursor till dopaminet och därigenom erhålla god symptomlindring. Nämn en prekursor till dopamin i dopaminsyntesen. (1p)
  • Vid senare stadier av Parkinsons sjukdom kan det bli aktuellt att implantera en stimuleringselektrod (Deep brain stimulation - DBS) riktad mot den subthalamiska kärnan (STN) för att lindra vissa utav de motoriska symptomen som uppstått som konsekvens av sjukdomsförloppet. Utifrån vad Du vet om kopplingarna inom basala ganglierna, vad blir effekten i STN som erhålls när elektroden i STN aktiveras, inaktiveras eller aktiveras strukturen som helhet? (1p)
  • Vad blir effekten på cellerna i Thalamus vid aktivering av cellerna i Globus pallidus interna som projicerar till Thalamus?
  • Vilken av följande transmittorsubstanser frisätts ej utav celler med ursprung i striatum?
    • Enkefalin
    • Gamma-AminoButyric Acid (GABA)
    • Acetylkolin
    • Substans P
    • Glutamat

 

Sammanfattning

 

Cerebellum

 

 

Anatomisk uppdeling och innehåll

  • Lillhjärnan är veckad och åter igen veckad, vilket leder till att den har en otrolig yta för celler.
  • Den högra sidan av lillhjärnan hjälper den högra delen av kroppen och vänstra delen av storhjärnan, eftersom det korsar över i PONS (ovanför).
  • 2 Loboer: Lobus Cerebelli Anterior och Lobus Cerebelli Posterior som delas av Fissura Prima.

Ovanför Cerebellum hittar man Tentoria Cerebelli, som är liknande Falx cerebri, en avdelning av Dura mater cranialis mellan stora och lilla hjärnan. Det går även den fjärde  ventriklen (Ventriculus Quartus) precis vid Cerebellum (ingröpningen).

2 Hemisphere: Vardera styr vars en halva av kroppen (samma sida som den styr då det korsar över först ovanför Cerebeullum). Mer lateralt i Cerebellum styr mer lateralt av kroppen. Dessa har skåror och upphöjningar liknande Gyrus och Sulcus, dessa kallas dock för Folia Cerebelli ("blad", upphöjning) och Fissura  Cerebelli (skåra, nedsänkning).

Man kan dela in lillhjärnan ytterligare i olika områden:

  • Cerebrocerebellum
    • Den mest laterala delen av lillhjärnan.
    • Får input indirekt från cortex.
    • Reglerar finmotorik, planering och utförande av komplexa spatiala och temporala rörelser (tid och rum).
  • SpinoCerebellum
    • Den mest mediala delen av lillhjärnan.
    • Får signaler Direkt från ryggmärgen.
    • Sköter bland annat distala muskler.
    • Den mediala delen (Vermis), som ingår, sköter mer proximala muskler och vissa ögonrörelser.
  • VestibuloCerebellum:
    • Består av Flocculus och Nodolus
    • Har koppling till Vestibulära kärnan
    • Kontrollerar hållning, balans och vestibo-ockulära reflexen

  

 
 

Kopplingsvägar in och ut

  • Pedunculus Superior:
    • Signaler från cerebellum till cerebrum (output)
  • Pedunculus Miedia:
    • Frivillig rörelse från Cerebrum till cerebellum (motorfunktion), envägs kommunikation.
  • Pedunculus Inferior:
    Cerebellum till Medulla oblongata och rygg (input och propriception + output motor)
    Tar emot information från lemmar och tolkar.
    Tar även emot från Vestibulära kärnor som har med hållning och balans att göra.
    Skickar ut korrigeringar av dessa (Vestibulära kärnan och Retukulära formationen).

Cerebrum skickar inte ut motoriska signaler, Cerebellum korrigerar den signalen som skickats ut av Cortex.

Abor Vitae: Den vita centrala massan som liknar ett träd då det går så veckat in och ut i den gråa massan.

Pukinjeceller: Stora celler och de enda som sänder ut dendriter för att kommunicera med Cerebrum, dessa tar emot en enormt stor mängd signaler för att processa.

 

 
  • A: Pedunculus Cerebelli Inferior
  • B: Pedunculus Cerebelli Medius
  • C: Pedunculus Cerebelli: Superior

 

 
  • A: Flucculus
  • B: Nodulus
  • C: Vermis

 

 
  • A: Nucleus Fastigii
  • B: Nucleus Globosus
  • C: Nucleus Emboliformis
  • D: Nucleus Dentatus

 

Cerebellums funktion

  • Processa information från
    • Motorcortex
    • Proprioception
    • Syn
    • Balans
  • Ge instruktioner till Motorcortex och subkortikala motor center, vilket ger en mjukare och bättre rörelse hos våra muskler.
  • Håller ordning på balans och hållning

 

Signalvägar

  1. Skickar signal från Motor Cortex till Cerebellum genom Pedunculus Cerebellaris Medius om sin intention till att utföra en rörelse.
  2. Samtidigt får Cerebellum massa information från kroppen om dess läge (t.ex. Motorspolar, Golgi senorgan), vilket kommer in genom Pedunculus Cerebelli Inferior.
  3. Cerebellum beräknar sedan bästa koodinationen av kraft, balans och rörelse som krävs.
  4. Detta skickas sedan via Pedunculus Cerebelli Supeior via Thalamus upp till Motor cortex igen.
  5. Där kan Motor Cortex skicka en signal ner via PONS och ryggmärgen att röra muskel.

Cerebellum har ingen direkt kontakt med Cortex utan går, precis som Basala ganglierna, via Thalamus för tolkning. 

Man har även hittat kopplingar till att Cerebellum är inblandad vid inlärning, minne och tänkande. Detta då personer med skador på Cerebellum uppvisar problem med detta.

 

Cerebeullums kontroll av banor

Cerebellum tar emot signal både från cortex, med vad som borde utförts och information från kroppen om vad som verkligen hände. På så sätt kan den lära sig och korrigera det som händer och fel kan snabbt rättas till. Detta genom att skicka signaler tillbaka till cortex där den via feedback ger instruktioner om hur program kan motorpgrogram kan ändras. Just vårt tal påverkas av Cerebellum då vi har många muskler där som måste koordineras.

Lillhjärnan kan kommunicera direkt ner för att stabilisera hållningen.

Mer laterala delar av cerebellum styr mer lateralla delar av kroppen. Mer centrala celar styr mer mediala delar. 

  1. Kortikala fibrera går till PONS -> Ponti Nucleus -> Korsar och går in i kontralaterala cerebellum -> 
    Lobus Posterium Crebelli tar sedan och processar och rensar ut signalerna så att ett koordinerat svar kan ges tillbaka till cortex.
  2. Lobus posterium cerebelli -> Nucleus Denatus -> Pedunculus Superior -> Korsar över -> Nucleus Ruber i mitthjärnan -> Thalamus -> Cortex
  3. Lillhjärnana -> Thalamus -> Cerebral cortex -> Lower motorneurons ryggraden

Vestibulo-okulärareflexen är när huvudet och nacken följer med så att man kan fästa blicken på ett mål. Det kräver en viss tids fixering för att vi ska uppfatta saker, och utan detta vore det omöjligt.

 

Vägar in till Cerebellum

Via mossfibrer (PONS och ryggmärgen)

  • Från Motorcortex via PONS kärnor - Motoriska program
  • Vestibulära kärnan och n. Vestibulocochlearis - Balans och hållning
  • Columna Clarki - Proprioception från nedre kroppen (samma sida)
  • Nucleus Cuneatus:  Proprioception från övre kroppen  (samma sida)
  • Mesencephalon och n. Trigeminus - Ansiktsproprioception (samma sida)

 

Via klättertrådar (Oliva Inferior)

  • Får mängder med information från Oliva Inferior som påverkar inlärning och minne

 

Banor i Cerebellum

Afferenta signaler når cerebellums Pukinjeceller i dess bark. Detta är dock uppdelat i flera steg innan det når dit:

  • Mossfibrer
    • De axoner som kommer in
    • Från PONS (som i sin tur fått från Vestibulcochleära organ)
    • Exitatorisk (Glutama)
  • Granulaceller
    • I de djupa kärnorna och får från mossfibrer
  • Paralellfibrer
    • Axon utskickade av Granulaceller och delas i två (parallell)
    • Går upp i barken och löper parllellt och når därför många Pukinjeceller
  • Pukinjeceller
    • Endpunkten och de celler som tar emot.
    • Har stort dendritiskt träd och tar därför emot massor med signaler från Paralellfibrer.
    • Är enbart inhibatoriska

Utöver detta finns även:

  • Klätterfibrer
    • Excitatoriska och kommer från Oliva Inferior (som fått från n. Trigeninus)
  • Basketceller
    • Ligger runt Pukinjeceller och inhiberar.
  • Stellateceller
    • Inhiberar Pukinjecellerna.
  • Golgi-celler
    • Inhibatorisk cell som finns i cerebellum och främst synapsar med Mossfibrer

 

 
 

Banor ut från Cerebellum

Detta är de djupa kärnorna står för (medialt till lateralt i listan).

Dessa får signaler från olika delar av lillhjärnanas cortex för att sedan skickas vidare ut till olika destinationer.

  • Nucleus Fastigii
  • Nucleus Globosus
  • Nucleus Emboliformis
  • Nucleus Dentatus
 
 
 

CereboCerebellum -> Nucleus Dentatus -> Premotor cortex
Går via Thalamus och upp till premotor och associationscortex för att hjälpa till med planering av de viljestyra rörelserna. Återkopplar även till cerebellum för regleringen.

SpinoCerebellum -> Nucleus Fastigii, Globosus, Emboliformis-> Motor Cortex
Till hjärnstammens MotorCortex och styr motorik 

VestibularCerebellum -> Pedunculus Cerebelli Inferior -> Vestibular Nuclei
Styr rörelse för nacke och ögon, så att det koordineras när man rör huvudet t.ex. Går via Pedunculus Cerebelli Inferior.

 

 

 

Inlärning via Cerebellum

Lillhjärnan ändrar sig och är duktig på att anpassa efter de förändringar som sker runt omkring oss. Detta eftersom den får och samlar signaler från hela kroppen för tolkning.

 

  1. Ett fel uppstår i programmet
  2. Oliva Inferiors Klättefibrer aktiveras
  3. Detta gör att de ställen där Klätterfibrer och Granulacellers  Parallellfibrer möts aktiveras
  4. Ca2+ utsöndras
  5. Punkinjeceller Fosforylerar AMPA-receptorer
  6. AMPA receptorerna tas bort från synapsen.
  7. LTD (Long term Depression) aktiveras. 

Helt enkelt så inaktiveras de delar som leder till felet genom att ställen som aktiveras av motor cortex (Granulaceller) inhiberas av Oliva Inferiors Klätterfibrer.

 

 

 

 

Skador på Cerebellum

Vanliga skador och dess symptom listas nedan. Det man ska tänka på är att överkorsning sker först ovanför (PONS) lillhjärnan och därför uppstår problem på samma sida av lillhjärnan som kroppen. Problem med vänstra sidan av lillhjärnan ger problem med vänstra sidan av kroppen.

Dansare som fått skador på Cerebellum, därför blir hon yr och har problem att koordinera sig i rummet. Kan se var saker befinner sig, men kroppen säger annat.  Skador ger försämrad koordination och hackiga rörelser, ett tillstånd som kallas cerebellär ataxi. Detta uppstår när lillhjärnan inte kan stoppa de felaktiga rörelserna. 

Alkoholmissbruk ger skador på Anteriora Spinocerebellum, vilket visar sig som problem med nedre extremiteterna och en stapplande gång.  Avståndsbedömningen blir felaktig, man får intentionstremor och

Får man skador på CerebroCerebellum får man istället problem med de inlärda finmotoriska rörelserna, som t.ex. spela piano.

Skador på VestibulococleararCerebellum ger istället problem med att hålla balansen eller fokusera blicken. Nystagmus, man hoppar med blicken som om man snurrar.

 

Basala Ganglierna

Från tanke till rörelse

 

 

 

 

Basala ganglierns anatomiska uppdelning och funktion

Genom åren har delarna i Basala ganglierna delats upp efter klassisk och modern anatomisk, samt modern funktionell uppdelning, enligt bild.

 

Sedan är där ytterligare uppdelning och namngivning, notera Putamen i båda delar.

 

Corpus Striatum

  • Neostriatum
    • Tar emot corticala signaler och är viktig vid initiering av rörelse.
    • Nucleus caudatus
      • Kognitiva och motoriska funktioner
    • Putamen
  • Nucleus Lenteformis
    • Putamen
    • Globus Pallidus
      • Globus Pallidus är toniskt aktiv, alltid igång och hämmar Thalamus om inte Neostriatum inhiberar den. Denna rytmiska tonen syns i skakningar som alltid är samma.
      • Pars externa (GPe)
      • Pars interna (GPi)

Basala gangliernas funktion är att se över de motorprogram som cortex skickar ner och göra så att dessa går att initiera. Den får helt enkelt en förtitt på vad hjärnan vill utföra, bearbetar och skickar tillbaka en lämplig plan.

Basala ganglierna ser även till att stänga ner ofrivilliga rörelser, så vi får mjuka rörelser och en lugn muskeltonus utan spasmer eller ryck.

 

Neurotransmitorer och Neuroregulatorer

Celler utsöndrar en typ av Neurotransmitorer och kan sedan ta emot flera Neurotransmitorer. Fungerar som av och på.

  • GABA
  • Glycerin
  • Glutamat

Neuromodulatorer

Ger en gråskala på aktiveringen och det är post-synapsen som bestämmer om dessa är inhibitatorisk eller excitatoriska, t.x. hjärmuskel fungerar tvärt emot skelettmuskulatur på Acetylkolin.

  • Acetylkolin
  • Dopamin
  • Serotonin

 

Dopamin

Dopamin är en viktig signalsubstans för basala ganglierna och utsöndras från Substansia Nigra pars Compacta till Striatum för att styra dess funktion.  Vid en överaktiv stimulering så inhiberas en inhibitor, vilket innebär att Thalamus blir Excitatorisk och ökar svaret.  Det är en balansgång mellan aktivitet av D1 och D2 som gör att allt fungerar behagligt.

Detta innebär att en låg mängd dopamin leder till minskad excitering av Thalamus och dämpas muskelaktivitet.

Det finns två olika receptorer D1 (exciterar) och D2 (inhiberar). Både är kopplade till G-protein och påverkar aktiviteten hos cAMP.

Dopamin minskar tröskel för att cortex ska aktivera neostratium.

Lite dopamin: Låg muskelaktivitet (parkinsons)

Mycket dopamin: Hög muskelaktivitet (amfetamin)

 

Banor i Basala Ganglierna

Direkta
Inhiberar en inhibitor och på så sätt gör att Thalamus kan prata mer med Cortex. Om denna vägen är mest aktiverad, kommer den att utföra viljestyrda muskelrörelser. Ser till att den planerade rörelsen utförs. 

Indirekta
Stimulerar en inhibitor och då hindrar Thalamus från att signalera till Cortex. Om denna vägen är mest aktiverad så kommer den att hindra muskelrörelser. Denna vägen hindrar de konkurrerande rörelserna som utförs, så att den planerade kan utföras korrekt.

Tar en omväg via Globus Pallidus Externa och Nucleus Subthalmicus och vägen inhiberar rörelser för att styra vår motorik. Tänk Externa, utanför, omväg, indirekta vägen.

 

 
 

 

 

Neostriatum (Putamen + Nucleus Caudatus) är ingången för information till Basala Ganglierna. Informationen de får in skiljer sig något.

  • Putamen:
    • Primära och sekundära somatosensoriska cortex
    • Sekundära Visuella cortext
    • Premotor och Motor -cortex
    • Ljudassociationsarean
  • Nucleus Caudatus:
    • Sensoriska areaor på cortex
    • Motorareaor i frontalloben som styr ögats rörelse 

Utöver då signalerna som kommer utifrån finns även andra typer, som då Dopaminet som kommer från Substansia Nigra pars compacta. Nigrostriatala banan.

Medium Spiny Neurons kallas den neuron som möter signalerna som kommer in. Dessa har väldigt många dendriter och kan därför hantera det stora inflöde från cortex, thalamus och hjärnstammen.

Till dendriterna fäster synapser från olika delar och de som kommer från extracorticala områden fäster närmare soma än de andra och har därför större påverkan på aktionspotentialen.

De olika stegen kallas för olika saker, banor, det är samma som syns i grafen längre ner.

  • Corticostritala
  • Striopallidala
  • Pallidothalmatiska
  • Thalmacorticocala
    • De thalamus-kärnor som är involverade är VA-VA.
  • Nigrostriatala
    • Substantia nigra pars reticulata kan ses som en del av Globus Pallidus som har förflyttats ner till mellanhjärnan under evolutionen.

 

 
 

Inlärning via Basala Ganglierna

Den kognitiva loopen är det som utförs när motor cotex går via basala ganglierna för att korrigera sitt program.

Dopamin som utsöndras blir en belöning som sker när man utför en uppgift korrekt.

 

 

Skador och åtgärder i Basala Ganglierna

Tremor

Vilotremor: Stabil frekvens, individuell när handen ligger.

Postural tremor: Förändras av hållning av handen

Intentionstremor: Syns när man ska utföra som t.ex. just peta mot näsan

Essentiell tremor: Depp brain stimulation

 

 

Parkinsons

Beror på degeneration av  Substantia Nigra, vilket leder till att Dopamin inte längre frisätts och Basala Ganglierna inte fungerar och inhiberar som det ska.

 För mycket indirekt väg.
Inte tillräckligt med direkt.
Lewy-body: Onormala ansamlingar av protein i nervceller. 

Deep brain stimulation

  • In till Subthalmatiska kärnan för att stimulera denna att fyra aktionspotentialer.
  • Bieffekt: att man stimulerar rörelser man inte vill ha.

L-dopa

  • Dopamin kan ligga kvar till skillnad från Glutamat
  • Man måste samtidigt ta medicin som är inhibitoriska mot de ämnen som bryter ner LDOPA redan i blodet.
  • Bieffekt: Ofrivilliga rörelse induceras av L-Dopa. Rör sig liknande huntingtons. Beror på att man får toppar och dalar av Dopamin pga olika tidpunkter man tar det, och känsligheten ändras med tiden.
  • Finns även läkemedel som liknar Dopamin för att stimulera receptorer och det finns även sådana som blockerar nedbrytning, så Dopamin stannar längre.

 

 

 

Huntingtons

För lite indirekt väg. 

Leder till skador på celler i basala ganglierna och då främst i Striatum som är delaktiva i den Indirekta vägen. Detta leder till att hjärnan blir sämre på att inhibera rörelser.

Tetrabenazine är ett läkemedel som eventuellt skulle kunna fungera genom att hindra dopamin från att frisättas och därflr inte aktivera dopaminreceptorer. Vilket i teorin skulle jämna ut aktiviteterna mellan Indirekta (som var avstängd) och den Direkta (som var överaktiv).

  • Beror på genetisk upprepning av CAG-sekvens i DNA.
  • 36 upprepningar CAG ger Huntingtons.
  • Fler upprepningar ger tidigare förlopp,
  • 120 upprepningar ger redan runt födsel typ när man föds.
  • 36 ger runt 40-80 år.
  • Sekvenserna kan förlänga från förälder till barn.
  • Längre upprepningar verkar ge mer intelligens.

Balism

Sker ofta vid blödning och skador på Nucleus Subthalmaticus. Ger stora kaströrelser, pendelrörelser. Svårt att få på båda sidorna då det bara sker på en sidan och kallas då även hemibalism.

 

Den stora versionen av signalvägar - The one and Only!

Cerebellum signalvägar

 

Basala Ganglierna Signalvägar