PBL Fall 16: Neuropatologi


Fallet

Väldigt diffust fall som inte sa mycket. Fokal skada … yada yada.

 

Studiemål

  • Vanliga patologiska fenomen i CNS
    • Stroke
    • Tumörer (CSF-flöde, tryck, malignitet, läge)
    • (Infektioner, repetera meningiter om det behövs)
    • Demenssjukdom
      • Alzheimers, Parkinsons, Vaskulär
    • Demyliniserande sjukdomar
      • ALS, MS, GB
    • Cerebrovaskulära sjukdomar
  • Diagnostik
  • Behandling

 

Kursmål

Cerebrovaskulära sjukdomar – olika cirkulationsfysiologiska principer bakom morfologiskt skilda typer av hjärnskador, selektiv vulnerabilitet, utveckling av neural celldöd, reaktiva fenomen och molekylärbiologisk korrelat.

Infektiösa/inflammatoriska och demyeliniserande sjukdomar – etiologiska resonemang, kännedom om patologin och vidare utveckling vid kort- respektive långvarig sjukdomsduration liksom senkomplikationer.

Degenerativa sjukdomar – patogenes och morfologisk bild, i fösta hand demenssjukdomarna, dvs Alzheimers, frontotemporal demens, Parkinsons sjukdom.

Tumörer i centrala nervsystemet – allmän kunskap om hjärnans reaktionssätt vid intrakraniella expansiviteter med effekt på flöde och tryck; effekter härav på medvetande och vidare förlopp. Resonemang ffa kring astrocytom av olika malignitetsgrad och kring tumörers läge i relation till operabilitet. Här ingår även medvetande/vakenhetsstörningar (som svimning) och epilepsi.

 

Viktigt

 

 

Sammanfattning

Delas in (i Robbins) enligt:

  • Ödem
  • Cerebrovaskulära sjukdomar
  • Infektioner i nervsystemet
  • Demyelinerande sjukdomar (MS)
  • Neurodegenerativa sjukdomar
  • Neurodegenerativa sjukdomar
  • Tumörer

 

Demens

Är en nedgång av hjärnans mentala kraft och individens intelligens och sinne. Demens kan uppstå av stroke, sjukdom och nervcellsdegeneration m.m.

Äldre kan vara förvirrade kortvarigt utan att ha demens.

5% av alla över 65 år lider av demens och 50% av alla över 90 år.

 

 

Repetition om meningit

Kan orsakas av virus, bakterier, parasiter och sampar.

 

Tuberkulös meningit

Man har hög SR, likvor med lymfocytos och CT hjärna normal.

I hinnorna en kant av lymfocyter, makrofager, enstaka jätteceller, granulom och nekros. Inte synligt makroskopiskt.

 

Tuberkulom

En "talgboll"

 

Herpesencefalit

Hela eller delar av temporallobel är bortfrätt och andra gravt uttunnad.

 

Svampsepsis

Kan uppstå hos person som behandlas för lymfom och därför får nedsatt immunförsvar. Candida finns då i kärlen och tar sig in lite smått i parenkymet.

 

Amöbaventrikulit

 

Vanliga komplikationer

  • Hinnfibros som ger reabsoptionshinder => hydrocefalus. Dett kan ge ett långsamt stigande tryck och huvudvärk och slöhet.
  • Inklämning (herniering) den allvarligaste risken

 

Bakteriell meningit orsakas oftast av

  • Nyfödda: E.Coli, GBS
  • Barn till 15 år: Pneumokocker, Meningokocker, Haemophilus
  • Vuxna: Pnemokocker, Meningokocker
  • Vuxna/barn efter operation: Straphylokocker, Enterokocker

 

 

Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (CJD)

Dödlig neurodegenerativ sjukdom och tillhör gruppen Transmissible Spongiform Encephalopathy (TSE). Den kan uppstå ärftligt, spontant eller genom smitta. Inkluderar även BSE, den bovina formen.

Synapsproteiner som är olösliga och förändrade i sin struktur (tertiärstruktur) ger en smittsam kedjereaktion och konfirmationsförändringar. Gör alltså att andra proteiner också veckar sig fel.

 

Symptom

Trötthet, nedstämdhet och dålig balans med hallucinationer under några veckor-månader.

Får senare muskelryckningar, mental påverkan och misstanke på hjärntumör.

EEG och 14-3-3 protein visar troligen att det är CJD

Personen död 4 månader efter symptomen startar.

 

Efter döden

Vid misstanke om CJD obducerar man endast hjärnan och kroppen rörs inte. Skickas kroppen med transportbil åker den tillbaka utan att öppna påsen. Kremering av kroppen. Uttag av hjärnprov görs i separat rum med skyddsutrustning.

  • Makroskopiskt kan man inte se någon skillnad. Vikten och storleken är samma.
  • Mikroskopiskt ser man:
    • Intensiv glios
    • Spngios variabel
    • Neuronförlust
    • Amyloida plack
    • Prion-depositioner

 

Ödem

Hjärnan och ryggraden har skydd i form av ben (skalle, ryggrad) och en barriär som blod-hjärn-barriären. Istället flyter CSF (Cerebrospinalvätska) inne i detta område. Att hjärnan är omsluten av ben gör att den inte klarar en expansion innanför kraniet, då det börjar konkurrera med hjärnans befintliga utrymme och funktion.

 

Cerebrala ödem

Vätskeansamling i hjärnparenkymet (funktionella delen av hjärnan). Uppdelas i:

  • Vasogent: Händer då Blod-hjärn-barriären bryts och mer vätska tas sig in. Kan vara lokalt och generellt.
  • Cytotoxisikt: Ökad volym som svar på skada av neurala eller glicaells-membran. Kan bero på hypoxiskt-ischemisk skada eller toxin.

Generella ödem kommer jämna ut formen av hjärnan och man får plattare gyri, smalare sulci och ventriklarna är komprimerade.

 

Hydrocefalus

En ackumulering av CSF i ventrikelsystemet som oftast beror på att flödet är stört eller reabspotionen via granulationes arachonidale inte fungerar korrekt. Tumörer kan göra ökad produktion, men ovanligare vid hydrocefalus. Minskade flödet gör att vätskan ökar och vi får en expansion och tryckökning. Får barn det innan fontanellerna slutit sig, leder det till förstorat huvud. Vuxna kan istället får infarkt eller förlust av hjärnparenkym som ett sätt att kompensera.

 

Noncommunicating hydrocefalus är när man får ett minskat flödet i någon begränsad del. Det är då oftast foramen Monro, interventrikulära foramina eller kompression av cerebrala aquadukten.

Communicating hydrocefalus är det oftast reabsorptionen som felar och påverkar då hela systemet

 

 

Inklämning

När expansion sker som överstiger det utrymme som finns kommer tryck att leda till infarkt, svullnad och ytterligare inklämningsrisk. Man delar in det enligt:

  • Subfalcin: Asymetrisk eller ensidig expansion, alltså en av hemisfärerna. Guri cinguli kommer då att pressas åt sidan under falx cerebri. Kan störa posteriora cerebrala artären och leda till flera allvarligare inklämningar.
  • Transtentorial: Mediala temporalloben trycker ner mot tentorieslitsen. N. Oculomotoris kommer då klämmas och ge dilatation av pupiller och försämrad rörelse av ögonen. Här finns också risk för posteriora cerebrala artären trycks ihop och ger ischemisk skada i syncortex m.m. Kopplas ofta till blödning.
  • Tonsillär:  Lillhjärnans tonsiller trycks ner i foramen magnus och är den farligaste av inklämningarna.  Detta gör att hjärnstammen pressas ihop och riskerar skada respiratoriska centrat.

 

Cerebrovaskulära sjukdomar

Sjukdomar där kärlen i hjärnan är inblandade och är vanligaste dödsorsaken av de sjukdomar som drabbar CNS. Vanligaste orsakerna:

  • Trombbildning
  • Emboli
  • Ruptur av kärl

Stroke innefattar alla de tre och ger akut symptom.

Försörjning av storhjärnan är med de tre större kärlen:

  • Anterior Cerebral: Främre och uppe på hjärnan, frontala loben
  • Middle Cerebral: Sidan, temporallober
  • Posterior Cerebral: Bakåt och runt, occipitala loben

 

Typ

Hastighet

Orsak

 

Kärlocklusion

Snabb

Emboli

Fokalt

 

Långsam

Tromb

 

Hypoperfusion

Snabb

Kardiell genes

Icke-Fokalt

 

Långsam

Kärlscleros

 

Blödning

Snabb, oftast

Arteriell Kärlruptur

Fokal

 

Långsam

Venös Kärlruptur

Icke-Fokal

 

  • Vid kärlocklusion skadas hjärnan territoriellt (Var som helst)
  • Vid hypoperfusion skadas gränszoner (BZ) och djup vit substans. Detta ger minimala skador som ackumuleras och vit substans utarmas och cotex avskiljs funktionellt.

 

Känsliga områden vid icke-fokal skada

  • Vit substans: Speciellt när ventriklarna
  • Gränszonerna: Grå och vit substans
  • Hippocampus: Pyramidcellerna i CA
  • Cerebellum: Purkinjecellerna

 

Global cerebral ischemi

Vid systemisk hypotension ( Systoliskt tryck < 50 mm Hg), hjärtstopp eller chock. Man kan klara en kortare stund, men blir det längre kommer hjärnan börja ta skada. Känsligast är neuronen och då pyramidcellerna i hippocampus/neocortex och pukinjefibrer i lillhjärnan. Ofta drabbas de områden som är längst från stora artärer mest.

 

Morfologi

När man får global ischemi sväller hjärnan upp och ger större gyri och smalare sulci. Detta gör att man vid tvärsnitt får svårare att urskilja den vita från gråa substansen.

 

  • Tidiga förändringar (12-24h):  Ger röda neuron (akut cellförändring), cytoplamiska eosinofiler och pyknosi (kromatin förstörs). Astrocyter och oligodendrocyter genomgår det samma och Neutrofiler kommer sen för att städa upp.
  • Subakuta förändringar (24h - 2 veckor): Nekros, makrofager, väskulär proliferation och glios (ökad mängd stödjevävnad som gliaceller).
  • Reparation (efter 2 veckor): Borttagning av nekros och glios.

 

Hypoxi, Infarkt och Ischemi

Hjärnan behöver ett kontinuerligt flöde av blod och syre och detta kan rubbas genom;

  • Funktionell hypoxi: Lågt partialtryck av syre i luften (t.ex. hög höjd), dålig syremättnad (anemi) osv.
  • Ischemi: Hinder för blodet eller dålig perfusion för syret

 

Fokal cerebral ischemi

Fokalt är när skadan är begränsad till ett specifikt område. Skiljer sig från diffus då skadan drabbar större delar av hjärnan.

En cerebral arteriell ischemi ger först en begränsad fokal ischemi och infarkt i området som kärlet försörjer. Skadans omfattning beror på kärlet, lokalisation och om det finns kollateraler som försörjer samma område.

 

Emboli

Vanligare än trombos vid hjärninfarkt. Det är ofta tromber från hjärtat som lossnar och bildar embolier som går upp till hjärnan.  Djupa vener kan också orsaka tromber som blir emobolier som fastnar, dessa har dock tendens att ta sig till lungan först, vid hjärtfel (öppna gångar mellan höger och vänster) kan de dock passera.

Embolis drabbar oftast a. Cerebri Media, då det är en förlägning av a. Carotis interna. De sätter sig även ofta i förgreningar eller aterosclerotiska ställen där det finns ett litet hinder sedan tidigare.

 

Trombos

Orsakas främst av aterosclerotiskt plack, som t.ex. i carotis-bifukationen i början av a. Cerebri media eller a. Basilaris.

 

Infarkterna kan delas in i två delgrupper:

  • Utan blödning: Akuta ockulsioner i kärl och behandlas med trombolytiska läkemedel
  • Med blödning: Oftast vid återflöde av perfusion av igensatt kärl, då kärlet kan ha blivit nekrotiskt. Då går kärlväggen lätt sönder och blödning uppstår där.

 

Morfologi

Infarkter utan blödning gör att hjärnan blir svullen, blek och mjuk. En tid senare kommer neutrofiler och makrofager.

 

Intrakraniella blödningar

Blödningar orsakat av olika anledning:

  • Hypertension som ger skador på kärlvägg
  • Strukturella skador som malformationer
  • Tumörer

 

Subarachonidal-blödningar är oftast en orsak av aneurysm.

Subdural och epidural-blödningar är mer kopplat till trauma.

 

Blödningar i hjärnparenkymet

Spontana blödningar i parenkymet drabbar främst äldre (60 års ålder) och beror då på ruptur av ett mindre kärl i hjärnan. En vanlig underliggande orsak är hypertension. Blödningarna kan ge ett ökat tryck som pressar ihop hjärnan och ger stora skador.

Drabbar främst:  Basala Ganglier, Thalamus, Pons och Cerebellum.

 

Cerebral amyloid angiopati (CAA)

När amyloida peptider (samma som Alzheimers) deponeras i kärlväggarna i hjärnan. Detta leder till försvagade väggar och ökad risk för blödning.

Drabbar främst:  Cerebrala cortex:

 

Subarachonidalblödningar och aneurysmer

Vanligaste orsaken som inte är trauma är en ruptur av aneurysm som leder till subarachonidalblödning.  Rupturen kan ske spontant, men oftast i samband med ökat tryck (som t.ex. vid samlag).

Man får en kraftig huvudvärk och förlorar snabbt medvetandet.

Drabbar främst: Anteriora cirkulationen vid bifukationerna i circle of willis.

Morfologi:

Man delar upp anurysmer och vanligaste är Sacculära som beror på muskulära väggen och elastiska intima saknas. Sedan finns det beroende på trauma, myocytisk (bakteriell) och aterosclerotisk.

 

Symptom

Irriterar hjärnhinnorna och ger då kraftig huvudvärk och problem att böja nacken.

 

 

Vaskulär malformation

Delas in i olika grupper:

  • Arteriovenösa: Vanligast och drabbar män oftare än kvinnor. Kommer normalt i 10-30 år ålder med intracerebral och subarachonidal blödning. Förstorade kärl ses mikroskopiskt.
  • Cavernösa:
  • Kapillära telangiektasi: Miroskopiska foci med dilaterade kärl med tunn vägg som separeras av normal parenkym. Oftast i PONS.
  • Venöst angionom (varicier):  Missbildning med nystan av tunna venösa kärl

 

 

Hypertensiva cerebrovaskulär sjukdom

Hypertension orsakar hyalin arterioscleros i hjärnan och väggen blir tunn och känslig för ruptur.

  • Lacuner och lacunära infarkter orsakade av ocklusion av små kärl. Då kommer makrofager och inflammation, kvar lämnas hålbildning efter städning.
  • Ruptur av små kärl som leder till mindre blödningar
  • Akut hypertensiv encefalopati: Högt diastoliskt tryck (> 130 mm Hg) som kopplas till ökat intrakraniellt tryck och cerebral dysfunktion. Symptom ofta som huvudvärk, kräkning, förvirring, kramper och kan leda till koma. Man måste snabbt minska trycket.

 

Traumarelaterade sjukdomar

Skada mot huvudet kan ge en öppen eller stängd skada.

 

Skador på hjärnparenkymet

Skadan uppstår på samma eller motsatt sida som traumat och kan bero på kärlruptur, blödning, ödem. Gyri är mest risk för att ta skada.

 

Morfologi

Man ser en inflammation med neutrofiler och makrofager som följd. Man får oftare skador på cortex, till skillnad från ischemi då det ofta drabbar längre in. Man ser ofta en gammal skada på parenkymet som gul/brun på gyri.

Trauma kan också ge diffusa sakdor som beror på axonskada när hjärnan rör sig olika i förhållande till sig själv. Detta kan skada axonerna och man kan hamna i koma och få svullna axoner.

 

Skador på hjärnans kärl

Kärl kan ofta ta skada och då är det epidural, subdural, subarachonidal eller intraparenkymal.

 

Epidural blödning -  Arteriell - a. Meningia Media

Skada på kärl ovanför dura mater och kopplas oftast till fraktur i skallbenet. Trycket från blodet vid skallbenet gör att duran släpper (normal sitter fast mot skallbenet) och bildar en inåtbuktade ballong. Hjärnan måste då ge vika och trycks ihop vid skadestället. Man måste snabbt dränera på blod för att minska trycket för att undvika dödsfall

Kopplat till blödning i a. Meningia Media och kan reta omgivningen och ge epilepsi. Epidural-utrymmet finns egentligen inte då Dura mater sitter fast i skallbenet.

 

 

Subduralt blödning- Venöst - Bryggvener

Vid kraftigare trauma kan bryggvenerna mellan cerebrala hemisfärerna gå sönder och ge subdural blödning. Har man atrofi är dessa vener mer sträckta och man har större benägenhet att ta sönder dem, därför är det vanligare hos äldre då hjärnvolym minskat något. Barn kan också drabbas, men då främst då de har tunnar väggar på bryggvenerna.

Manifestera sig ofta inom 48h från skadan och det höga trycker kan ge symptom som: Huvudvärk, förvirring, progressiv neurologisk försämring.

Blodet sprider sig ofta runt hjärnans konturer och inte ner i sulci. Det är ofta självbegränsande och nedbrytning av hematomet sker över tid. Man får en upplösning av vävnad => tillväxt av granulationsvävnad => fibros => Tunt bindvävslager. Dock är risken för nya blödningar större och man kan behöva göra kirurgiskt ingrepp för att ta bort den reaktiva vävnaden och blodet.

Blir sämre över dagar eller kanske veckor. Kan bli slö, lite dement. Man bör åtgärda. Bryggvener- kan gå sönder hos och läka av sig själv utan att man märker. En skada under koagulations-fasen ska man vila för att inte ta sönder de nybildade kärlen och förvärra, då blodet från första blödningen kan ha tagit sig in till mer komplicerade ställen att åtgärda.

 

 

Subarachonidal blödning - Glattmuskel och aneurysm

Beror på att glattmuskel har svårt att komma in I vinklar vid kärlen, medan intima och media lätt bildar där. Därför har man lättare att få bristningar vid högt blodtryck. Man får då en utbuktning och defekt. Vanligt I Willis som hamnar mellan Pia-mater och arachonida mater. Får man aneurysmen man en intrainachoidal blödning.

 

Intracerebrala blödningen - Parenkymblödning - Stroke

Är t.ex. Vid stroke. Vanligaste orsaken är hypertension då den måste bilda mycket glattmuskel.

Vanligaste platser är: Basala ganglier, hjärnstam och cerebellum.

 

Demyeliniserande sjukdomar

Multiple Scleros (MS) är fokus här då det är den vanligaste demyelinerade sjukdomen och har en prevalens på 1% hos befolkningen.

 

Multipel Scleros (MS) - Typ 4 Hypersensitivitet mot Myelin

En nedbrytning av myelin sker när immunförsvaret angriper det. Myelin är en isolering som går runt våra neuron för att ge en snabbare överföring av information och tillverkas av Oligodendrocyters. Det är främst i vita substansen man har det och är därför oftast där det drabbar hårdast.

Perifert myelin skiljer sig något från det centrala:

  • Tillverkas av Schwannceller istället för oligodendrocyter
  • Har bara en internod
  • Proteinerna och lipiderna skiljer

Dessa skillnader gör att det ofta bara är CNS eller PNS som drabbas av en demyelinerande sjukdom.

MS karaktäriseras av att sjukdomen ofta uppkommer i skov (finns dock flera former) och kan uppstå under hela livet, dock ovanligt som barn och vanligare efter 50. Kvinnor drabbas dubbelt så ofta som män.

 

Patogenes

MS är en autoimmun sjukdom som beror på både genetiska och miljöfaktorer. Kroppen får minskad tolerans för protein för myelinet. Den genetiska kopplingen är stark med 15x högre risk med en nära släkting som har det.

  • Man kopplar det till HLA-DR variant där DR2-allelen är ökad risk.
  • Mutationer i cytokiner, IL-2 och IL-7 främst, som aktiverar T-cells svaret
  • Vitamin D brist, vilket förklarar varför folk närmare polerna har större incidens.

Man ser mycket inflammations-celler vid MS-placken och tror att det är medierat via CD4+/CD8+ T-celler och B-celler.

Immuncellerna kan med vissa molekyler ta sig in förbi blod-hjärn-barriären och reagera på myelinet. När detta sker kommer endotelet att uppreglera dessa molekyler och släppa in mer immunceller, vilket ökar skadan. Det är alltså en typ 4 hypersensitivitets-reaktion mot myelin. B-celler är också iblandade och täcker myelin med antikroppar som gör att makrofager kan angripa.

Angreppen leder till plack (sclera) och stör.

Reg-T-celler kommer dämpa inflammationen och göra att inflammationen och angreppen minskar och oligodendrocyterna kan återmyelinisera axonen. Tyvärr kommer oligodendrocyter att dö med tiden och skadorna bli irreversibla. Det är därför man ser en progressiv försämring med skov.

Vanligaste formen är RRMS (Relapsing-Remitting) som går i vågor med skov månader eller år mellan varandra. En del blir irreversibelt mellan skoven och man ser då en försämring. Andra typer kan ha vissa eller flera delar av progressiv rakt försämring med tid.

 

 

Morfologi

Man ser plack som oregelbundna glansiga lesioner. Nerver som ofta drabbas är optiska nerverna, hjärnstam, cerebellum och ryggmärg. Efter placken går inflammationen ner och myelinet har försvunnit.

Mikroskopiskt: Lymfocyter och myelinfyllda makrofager.

 

Kliniskt

Vid skov-MS ser man en sporadisk försämring och sedan förbättring igen. Förbättringen ger dock inte återgång till riktigt samma nivå som man var på tidigare, alltså man försämras något. Ens besvär beror på var i kroppen MS sitter.

Man samlar med tiden på sig neurologiska skador, vanliga är:

  • Känselrubbningar och domningar
  • Svrigheter med balans och gång
  • Tremor
  • Synproblem (dubbelsyn, bortfall, suddigt)
  • Lhermittes Sign: En elektrisk "shock" som går längs ryggen och ut i extremiteter när man böjer huvud fram

Man kopplar till MS när det är flera olika neurologiska problem som uppstår spritt i tid och rum.

  • En MR kan visa flera lesioner => White matter plack.
  • Höga nivåer av antikroppar i CSF
  • Test för signalföring från syn till handling

 

Behandling

  • Kortison
  • Intravenösa immunoglobulin
  • Ta bort antikroppar från blod
  • Immunsänkande läkemedel
  • Hindra åtkomst för immunceller till hjärnan

 

 

 

PML - Progressive multifocal leukoencephalopathy - JC virus, Oligodendrocyter

En ovanlig och dödlig sjukdom som karaktäriseras av progressiv skada och inflammation av vita massan och hjärnan på flera platser (multifokal). Orsakas av JC virus och är vanligare hos immunsupprimerade, som HIV eller personer som genomgått behandling som kräver det (kemoterapi).  Ger psykisk symptom med demensliknande bild.

  • Leuko = Vit (vit massa) infekterad, oligodendrocyter då de producerar myelin, den vita massan.
  • JC = John Cunningham, första diagnostiserade personen med sjukdomen

Symptomen utvecklas över veckor till månader och beror på var i hjärnan man drabbas. De mest utmärkande symptomen är: Klumpig, progressiv svaghet och syn, språk och ibland personlighetsförändringar. Skador i parietala och occipitala lober kan leda till "alien hand syndrome".

Tunna stråk av demyelin långt u i periferin. Kan ge diffusa psykiatriska symptomet med demensliknande bild.

JC tillhör gruppen Polymavirus och är en vanlig infektion där ca 80% av vuxna är seropositiva. Det kan ligga latent och reaktiveras vid immunsupression eller nedgång i allmäntillståndet.

 

 

ALD - X-linked Adrenoleukodystrofi - Långa fettsyror och Peroxisomer

En x-kromosomal recessiv sjukdom som leder till defekt nedbrytning av långa fettsyror och produktion av abnorma myelinpeptider som ackumuleras i blod och hjärna.

Orsaks av mutation i ABCD1 genen som skapar proteinet ALD, vilken blir felaktig. Eftersom den är X-bunden drabbar det män hårdare än kvinnor.

ALD är ett protein som sitter på peroxisomer och transporterar in Very Long Fatty Acids (VLCFA) till dem, så de kan brytas ner. Utan ALD ackumuleras de långa fettsyrorna i cellerna. Detta ger en toxisk påverkan hos celler som blod, hormonproducerande och mylein-producerande celler.

Hur allvarligt sjukdomen yttrar sig beror från patient till patient och ökar med ålder.

 

AdrenoMyeloNeuropati (AMN). Detta ger en progressiv och långsam skada av myelin-skapande celler (oligodendrocyter). Den vanligaste fenotypen är.

  • Börjar som en stelhet och kittlande känsla i fötter.
  • Svårt att gå
  • Svårt med balans och styrka
  • Problem med tarm, gallblåsa och sexuell funktion

 

Cerebral Demyliniserande ALD: mest allvarliga ALD symptomen och dödlig om den inte behandlas.  AMN drabbar mest ryggraden och är långsammare, medan ALD påverkar hjärnan och är snabbare.

WBC tar skada när de långa fettsyrorna byggs upp i dem och inflammation sprider sig inifrån och ut i hela hjärnan, vilket påverkar axonernas myelin.

 

Symptom som:

  • Synproblem
  • Koncentrationssvårigheter
  • Beteendestörningar
  • Dålig koordination

Diagnosen ställs ofta sent och då stora skador redan skett, vilket man försöker undvika genom regelbundna hjärn-scan hos risk-gruppen och då göra benmärgstransplantation. Man får då stamceller utan ABCD1 mutation. Man använder bara benmärgstransplantation för ALD patienter.

 

 

Guillian-Barre Syndrome (GBS)

Autoimmun sjukdom med demyelinsering av axoner som gör att man blir slapp i muskler som kan påverka andning och ansiktsuttryck som tilltar under loppet av dagar eller veckor.

Man kan få andningssvårigheter och arytmier och måste därför ligga inlagd för observation. Sjukdomen kan gå över av sig själv men man ger ibland behandling med immunoglobuliner som påskyndar processen. Ca 15% får bestående nervpåverkan.

Börjar normalt som stickningar och svaghet eller känselbortfall. Är normalt liksidigt och börjar i fötter eller händer och vandrar sedan uppåt i armar och ben. I allvarliga fall involveras även autonoma nervsystemet.

Kan utvecklas efter influensa eller matförgiftning. Den smittar inte och är inte ärftligt. Man får återfall i 3% av fallen.

Campylobacter har starkast koppling till GBS.

 

 

 

Neurodegenerativa sjukdomar

Karaktäriseras av cellulär degeneration av celler och många är associerade med ansamling av onormala proteiner, som kan fungera som hallmarks för sjukdomen. Fokus är på Alzheimers, Frontaltemporal demens och Parkinsons.

Alzheimers, frontotemporal demens, Parkinsons sjukdom. Beroende på var skadan sätter sig får man problem med olika delar, som minne, rörelse osv.

  • Alzheimers
  • Frontaltemporal demens
  • Parkinsions
  • Amyotrofisk Lateral Scleros (ALS)
  • Huntingtons sjukdom

 

Nyckel-patologi

Patologiskt förändrade vid neurodegenerativa sjukdomar är att proteiner blir olösliga - synapsmembranets funktion försämras och den intraazonala transporten bromsas.

 

Protein

Plats

Sjukdom

B-amyloid

Plack & Kärl

AD

TAU

nn: microtubuli

AD, FTD

a-Synuklein

nn:, LB, neuriter

LBD, PDD

TDP-43

nn, glia

(FTD)

FUS

nn

(FTD)

nn = neuron

 

 

Alzheimers (AD) - Plack och Tangles

Vanligaste orsaken till demens hos äldre. Den kommer ofta smygande med sänkt kognitiva funktioner och humörsvängningar. Senare kommer dåligt minne, talsvårigheter och desorientering. Går det långt kan man bli stum, immobil och handikappad.

Dör man av Alzheimers är det ofta av lunginflammation från sekundära infektioner.

Ålder är största riskfaktorn med och med viss genetisk koppling.

  • 3% incidens mellan 65-74 år
  • 19% mellan 75-84 år
  • 47% över 84 år

Denna sjukdom drabbar "främst" personen själv eftersom den oftare drabbar minnet men inte känslor och självmedvetande (som Frontotemporal gör). Därför är man medveten om att man inte minns och kan bli deprimerad av det.

 

Patogenes

Beror på ansamling av beta-amyloid (AB) i hjärnan som startar en reaktion som leder till Alzheimers. Amyloiden uppkommer från felveckade proteiner och polypeptider som förekommer naturligt i kroppen.

AB skapas då transmembraproteinet amyloid prekursor protein (APP) klyvs av flera proteiner, alfa, beta och gamma - secretase. Om Beta och Gamme klyver är det okej. Om beta kommer in och klyver får vi problem. Problem uppstår då den klyvda delen inte är löslig och kallas då Amyloid-Beta.

Beta-Amyloid klumpar ihop sig och bildar Plack vilket kan leda till:

  • De kan då lägga sig mellan neuronen och störa signaleringen => Minne
  • Placken kan även orsaka inflammation på plats
  • Lägga sig runt kärlen och göra deras väggar sköra => öka risk för blödning.

TAU är ett protein som är med och strukturerar upp microtubuli i cellerna. Man tror att placken som bildas utanför cellen aktiverar en signalväg som fosforylerar TAU och gör att de släpper och klumpar ihop sig inuti cellen. Detta leder till Tangles. Neuron med ofungerande microtubuli och tangles kan inte signalera så bra och kan undergå apoptos.

Symptomen ökar och blir värre ju mer plack och Tangles man bygger upp i hjärnan.

  • Först börjar korttidsminnet försvinna
  • Rörelsefunktion och språk börjar bli påverkar efter det
  • Långtidsminnet försvinner och man börjar glömma namn
  • Desorienterad
  • Sängliggande med risk för infektioner

 

Mutationer och ärftlighet

  • Om APP eller y-sekretas muteras kan det leda till familjär (tidig start) Alzheimers då mycket beta-amyloid bildas. PSEN1/2 - Presenilin som kodar för y-secretas muteras kan klippningen förändras och orsaka felaktiga protein.
  • Genen för APP finns på kromosom 21, samma som down-syndrom (trisomi) och därför har även de större risk att utveckla Alzheimers. Man tror det är för att med 3 kromosomer har man ökat uttryck av APP.
  • ApoE4 har också en ökad risk om  ärvt sådana gen. ApoE hjälper att bryta ner Beta-amyloid men E4 verkar sämre än andra versioner på just detta.

 

Morfologi

Ger atrofi i cortex med vidgade sulci och smalare gyri. Drabbar mest frontala, temporala och parietala. Placken är tillsammans med neurofibrillary tangles (buntar av filament).

Diagnos kan ställas med plack och tangles ihop med klinisk symptom. Placken bildas runt amyloida ansamlingar.

Locus Coeruleus, den noradrenerga kärnan i pons, är synligt skadad vid AD. Normalt har man ca 80 celler, vid AD ca 8.

 

Frontotemporal demens - Frontal och Temporallober

Detta är en typ av demens som sker genom degeneration av frontal- och temporalloberna. Delar med Alzheimers att det är progressiv desorientering, nedsatt kognitiv förmåga men mer ändrad personlighet. Beroende på vilken del som drabbas mest ser man olika symptom.

  • Frontalloben står för planering, beteende
  • Temporalloben sköter språket

Man får oftast dessa problem innan man får minnespåverkan, vilket då är ett sätt att tidigt skilja från Alzheimers.

Atrofi i hjärnan är ett tydligt tecken vid obduktionen (temporalt/frontalt främst). Frontallobdemens kan ha orsakats av ansamlingar av DNA/RNA bindande proteinet TDP-43. Kan bero på en mutation i genen som kodar det proteinet.

 

 

Parkinsons sjukdom (PD)

Är en sjukdom där dopaminproducerande substantia nigra (basala ganglier) degraderas.  Denna del är med och kontrollerar rörelsen, vilket då blir påverkad. Det är främst Pars Compacta som är drabbad vid PD som hjälper starta rörelser. Man hamnar därför en i ett "låg rörelse" läge, "vilo tremor" och "rigiditet.

Den vanligaste neurodegenerativ sjukdomen och ger klinisk symptom som kännetecknas av:

  • Tremor (resting) => Intention-tremor som skiljer sig från Cerebellum-skador som har Action tremor
  • Stelhet
  • Överrörlighet
  • Instabilitet
  • Ingen svaghet => Skiljer från Motor cortex problem
  • Ansamling av alfa-Synuclein (peptid)
  • Lewy Body

Det är en sjukdom som påverkar dopamin-nuron i substantia nigra till striatum. Dopaminproduktionen minskar till följd av t.ex. läkemedel, toxiner osv.

 

Patogenes

Förekommer främst sporadiskt även om det finns viss genetik bakom.  Mutationer av alfa-Synuclein, protein som är med i synapsen, kan ge den ärftliga versionen. Men även PINK1 och Parkin gener är iblandade. En syntetisk opioid MTPP kan också utlösa det.

Den sporadiska PD känneteckas av att det uppstår Lewy bodis, en ansamling av alfa-synuclein protein.

 

Morfologi

Man ser typiskt blekhet i substantia nigra (dopamin) och locus ceruleus (Noradrenalin) och även Lewy Bodies (alfa-Synnuclein) hittas, som är ansamling av protein som utvecklas i nervceller vid PD och andra demenssjukdomar.

 

Kliniskt

Man får oftast svårigheter att röra sig, främst gå. Det blir värre med tiden och kan mot slutet leda till immobilitet. Dör man av PD är det sekundärt till följd av problem att hantera infektion eller trauma.

Behandlar med L-dopa som blir dopamin när det passerar in i hjärnan. Det fungerar bäst i början och kan bromsa förloppet, men inte bota. Effekten avtar med tid och därför vill man vänta med att sätta in behandlingen. L-dopa omvandlas av Dopa Decarboxylase inuti nigro-striata-neuronen.

L-Dopa enzym finns dock även perifert och kan därför omvandla L-dopa till dopamin eller till och med noradrenalin utanför blod-hjärn-barriärern. Detta kan då ge sidoeffekter.

Om demensen uppträder inom 1 år från att man fått PD symptom och insjuknande, kallas det för Lewy Body-demens.

Där finns även läkemedel som liknar dopamin, minska nedbrytning eller ökar produktionen.

Drabbar ungefär 1% av alla över 60 år.

 

 

Amyotrofisk Lateral Skleros (ALS) - Motor neuron sjukdom

Beror på destruktion av nedre motorneuron i ryggmärgen och hjärnstammen, samt övre motorneruon (Betz-celler) i motorcortex.

Man får atrofi, muskelsvaghet, pareser, förstärkta reflexer, positiv babinski och spasmer.  Känsel påverkas normalt inte.

Drabbar mer män och oftast efter 50 års ålder, ofta som svaghet i nedre extremiteterna.

Dödsorsaken ofta luftvägsinfektioner då det påverkar andningsmuskulaturen och man inte kan få upp skiten.

 

Patogenes

5-10% ärftligt och då debuterar de vanligen tidigare. Genetiskt förekommande orsak är mutationer i SOD-1 (Superoxid Dismutas-genen) på kromosom 21 som ger felveckade SOD-1 protein. Dessa inducerar apoptos och neuron dör.

 

Morfologi

Tydligast är anteriora rötter i ryggraden är tunna och grå istället för normalt vita. Motorcortex kan vara atrofiskt.

 

Huntingtons (HD, Danssjukan) - CAG-sekvens - Polyglutamin

Autosomal dominant sjukdom som påverkar rörelserna. Beror på degradering av striatum (putamen och nucleus caudatus). Personen får dansliknande ofrivilliga rörelser i hela kroppen. Det är en progressiv sjukdom och leder till döden inom 15 år. Tidiga symptom är minnessvårigheter och senare demens.

Det räcker alltså att ena kromosomen är drabbad och man har därför 50% chans att föra vidare det till sina barn.

När DNA-polymeras köra över dessa CAG sekvenser kan den tappa räkningen och råka lägga till extra, ju flera tillägg, desto mer ostabilt blir det (Repeat Expansion).

 

Patogenes

Beror på mutation som ger upprepade CAG-sekvenser (Glutamin) i kromosom 4p. Normalt har man 11-34 sekvenser medan då folk med Huntingtons passerar en kritisk gräns och då utlöses sjukdomen (36 eller mer). Fler upprepningar leder till sämre prognos och tidigare debut (Anticipation).

 

Morfologiskt ser man atrofi, och då speciellt av putamen och nucleus caudatus, vilka inhiberar rörelser => ofrivilliga rörelser. Rörelserna kan bara hindras med sömn.

 

Symptom

  • Progressiva CNS problem som: Rörelse, kognition och humör
  • Startar ofta vid 40 års ålder
  • Dorsala striatum (Caudatus/Putamen) dör och laterala ventriklarna kan expandera

 

Behandling

Man ser att regionerna som drabbas av Huntingtons har:

  • GABA minskad
  • Ach Minskad
  • Dopamin Ökad

Därför kan man behandla med dopamin antagonist eller Tetrabenzazine (tömmer domain förrådet).  Behandling ger dock ingen ökad överlevnad. Man dör oftast av mag/mun-innehåll kommer till lungan och ger inflammation eller att man gör självmord inom 10-20 år.

 

 

 

Tumörer

60% av tumörerna i hjärnan är primära medan de andra är metastaser. Det är vanligare hos barn, och täcker 20% av all barncancer. Skillnader mellan hjärntumörer och andra neoplasier i kroppen:

  • Inga detekterbara förstadier och in-stiu-stadier jämfört med carcinom
  • Tumörer av lägre grad kan också infiltrerar stora områden och leda till stor sjukdom
  • Placering av tumören påverkar utfallet, oavsett typen
  • Även mest maligna sprider sig sällan utanför CNS

 

Gliom - Hjärnparenkym

Tumör med ursprung i hjärnparenkym och klassificeras beroende på typ av gliaceller de liknar. Det är den vanligaste hjärntumören och Glioblastom är mest frekventa och värsta inom dessa. Blödning i gliomet kan vara första symptomen.

  • Astrocytom - Glioblastom
  • Oligodendrogliom
  • Ependymom

 

Astrocytom - Glioblastom - Stora

Graderas enligt grad 1 till 4, där högre är allvarligare.

 

Grad 1 - Pilocytär astrocytom (Juvenil) - Lågmaligna

Relativt benigna tumörer (men placering avgör) som främst drabbar barn och unga vuxna. Oftast sitter de i Cerebellum men kan också involvera tredje ventrikeln, optiska nervstråk, ryggmärg och ibland cerebrala hemisfärerna.

  • Mutationer i Serine-Theronine kinas BRAF är vanligt vid dessa tumörer.
  • Mutationer i IDH1/2 förekommer INTE vid Pilocytär

 

Grad 2 -4 -Diffust astrocytom

Utgör 80% av gliomen hos de vuxna och högst incidens ses mellan 40-60 års ålder. Drabbar främst cerebrala hemisfärerna och vanlig symptom är: Huvudvärk, kramper och fokala neurologiska skador.

  • Grad 2 - Väldifferentierat astrocytom: Kan vara statisk i flera år och en medelöverlevnad på mer än 5 år.
  • Grad 3 - Anaplastisk astrocytom: Ger nu en betydande klinisk försämring jämfört med grad 2
  • Grad 4 - Glioblastom: Dålig prognos med medelöverlevnad på 15 månader.

Man kopplar Astrocytom till mutationer i p53 och RB och en gen som styr IDH1/2.

Olika mutationer i glioblastomen skiljer dem åt och leder till olika behandling och prognos.

 

Ependymom - Ventrikeltumör

Hittas vid ependymtäkta ventrikelsystemet. Sätter sig främst i ryggraden hos vuxna. Kan växa in i ventrikel men även mot vävnaden (hjärnan).

Man opererar flera gånger för att ta bort i ventrikel och ge plats. Det går bra att operera tills man får en infektion som tar död på en. Det är den risken som finns när man upprepade gånger öppnar upp skallen och behandlar med steroider (immunsänkande).

 

Oligodendrogliom

Utgör upp till 15% av alla gliom med en incidenstopp runt 40-50 års ålder. Man kan ha flera år av neurologisk symptom. Temporala och frontala loberna har ofta lesioner. Det är bättre prognos med denna typ än Astrocytom av samma grad.

Behandling sker kirurgiskt, strålning eller kemoterapi och ger en medelöverlevnad på upp till 20 år med grad 2 och upp till 10 år med grad 3.

Vanliga mutationer är deletioner på kromosom 1p och 19q (p = kort arm, q = lång arm).

 

 

Meningiom

För det mesta en benign tumör som utgår från Arachnoidea meningothelial celler. Drabbar främst vuxna och sätter sig på dura mater. Kan alltså sitta i ventrikelsystem eller externa ytor på hjärnan.

Upptäcks oftast då man söker för vaga symptom som kan indikera på en kompression av hjärnan. Ofta går de att ta bort men en del växer in i hjärnvävnaden, vilket gör det mer komplext.

Vid multipla meningiom kan det vara en ärftlig sjukdom som är kopplad till Neurofibromatos typ 2, muterad NF2-tumörsupressorgen på 22q.

 

Medulloblastom - Barnens högmaligna hjärtumör

Tumör som finns i cerebellum och drabbar främst barn. Är högmalign och prognos för obehandlade är dålig. Det positiva är att typen är känslig mot strålning och 5 års överlevnaden är 75%. Tumörer som är liknande men drabbar andra delar av CNS kallas PNETs (Primitive Neuroectodermal tumors)

 

Behandling

Vid medulloblastom måste man stråla hela rygg och hjärna för att täcka likvorrummet. Detta gör att barn som överlever medulloblastom kommer ha stor risk för komplikationer av behandlingen.

 

Morfologi

Hos barn sätter den sig ofta nära cerebellums medellinje (vermis), medan då vuxna får den mer lateralt. Den är välavgränsad, gråaktig och spröd. Den är cellrik och anaplastiskt (blå celler). Mitoser sker rikligt.

 

Kolloidcysta "Pseudotumör" i Foramen Monroi

En cysta i tredje ventrikel som drabbar främst barn i liggande läge. Man kan ha en extra flärt på septumet mellan de två laterla ventriklarna. När man lägger sig ner kan dessa hamna i foramen monroi och ger symptom. När barnet reser sig igen försvinner det.

Tas enkelt bort genom operation genom näsan.