PBL Fall 8: Autoimmuna sjukdomar


Fallet

Person som haft perikardit och ledvärk. Kommer senare in till akuten med hudutsalg och ledvärk. Diffusa smärtor i flankerna men inga urinbesvär (upplevda).

  • P-SR hög
  • P-CRP hög
  • B-Hb låg
  • P-Kreatinin Hög
  • Urinlodling negativ. 

Hittar antinukleära antikroppar (ANA) m.m.

 

Studiemål

  • Autoimmuna sjukdomar
    • Mekanismer/Orsak
    • Könsskillnad
    • Symptom
    • Behandling
    • Diagnostik
  • Fokus SLE
  • Immunologi
    • Tollerans / T-cells-selektion
    • Immunbrist tillstånd
    • Immunnrespons vid autoimmun sjukdom

 

 

 

Kursmål

 

Immunologi

Medfödda och förvärvade immunbristtillstånd

 

Autoimmunitet

Begreppen autoimmunitet och autoimmun sjukdom samt möjliga uppkomstmekanismer. Kronisk inflammation. Symptom och manifestation. Könsskillnad. Autoimmuna sjukdomar i enskilda organ (ex thyreoidea, vitiligo, diabetes, MS, MG) samt systemsjukdomar (ex RA, SLE, Sjögrens etc). Immunreaktioner vis autoimmunitet (Typ 2 (hemolys) - 3 (immunkomplex)), MHC, tolerans/anergi, transplantationsimmunologi, rep. blodgruppsförenlighet, patogenes, diagnostik (anti-CCP v RF), antiinflammatorisk terapi (NSAID, COX2, cortison, TNF, DMARDS, cytostatika etc).

 

Vaccinationsepidemiologi

 

Introduktion patologi och cytologi

 

Obduktionsetik

 

Blodgruppsförenlighet (OBS väldigt viktig!)

 

 

Sammanfattning 

 

 

Immunologisk tolerans

Att acceptera en antigen som man blivit utsatt för. En Lymfocyt kan antingen reagera på en antigen som visas upp eller inaktiveras eller dödas, vilket då leder till denna tolerans. Antigen som orsakar detta kallas: Tolerogens. Immunogener orsakar då immunitet istället.

Kroppen har inbyggd tolerans mot egna antigen (self-tolerance), vilket är viktigt för att inte reagera på kroppseget. Går det fel här kan det leda till autoimmunitet och autoimmuna sjukdomar. 

Kroppen sorterar, under utveckling, bort de lymfocyter som binder starkt till kroppsegna antigen. Anledning till att det utvecklas celler som måste sorteras bort är den variation som uppstår för att detektera antigen.

Man har sett att det kan induceras en tolerans för antigen, både kroppseget eller vanlig protein genom att de får vara med i mognadsfasen av lymfocyterna.

Self-tolerance kan induceras som:

  • Central: I de generativa lymfoida vävnaderna (B-cell Benmärg, T-cell Thymus). Denna ser till att de mogna lymfocyterna inte känner igen kroppseget.
  • Perifert: Lymfnoder vid aktievering

 

Centralt

Vid den centrala toleransen kommer antigen från olika delar av kroppen vara representerade och det är ovanligt att något utomstående tar sig in här, eftersom det då tas hand om av immunförsvaret och fraktas till lymfa/mjälte. På så sätt exponeras mognande celler för kroppens olika antigen.

 

Perifert

Perifert kan felaktiga (sådana som tagit sig förbi Central selektion) undvika aktivering då de kommer sakna co-stimulering när de reagerar med antigen. ("second signal").

Treg-celler finns även perifert som aktivt dämpar svaret från lymfocyter som reagerar på kroppseget.  Detta sker både ute i kroppen och i sekundär lymfoid vävnad.

 

Antigen igronerade av immunsystemet

Ögat och testiklar är inte representerade och kan teoretiskt sätt därför bli angripet av immunförsvaret. Men av någon anledning är detta inte vanligt, utan där finns en tolerans här ändå.

 

Induktion av tolerans

Det är intressant att kunna påverka kroppens tolerans. Detta skulle kunna hjälpa vid transplantationer och autoimmuna sjukdomar. 

 

 

T-Cellers tolerans

 

Central tolerans

När T-celler mognar i Thymus kommer de som reagera på kroppseget att antingen genomgå apoptos (Deletion eller negativ selektion) eller att utvecklas till T-reg celler. Detta reglerar alltså MHC 1 och 2 hos T-celler. Selektionen sker både i Medulla och Cortex hos Thymus. 

Thymus får in olika kroppsegna antigen från blodet och uttrycker även många protein som kan finnas perifert i kroppen. På så sätt kan selektion ske med hjälp av stor del av kroppens egna antigen. Dessa produceras i MTECs (Medullary Thymic Epithelial Cells) under kontroll av AIRE (Autoimmune regulator) protein. Mutation i AIRE kan ge multi-organ autoimmunitet. AIRE fungera som transkriptionsfaktor för MTEC, saknas den försvinner antigener att selekteras mot.

TCR-signalering hos omogna T-celler, alltså det som sker under selektion när T-celler reagera på kroppseget, kommer aktivera Apoptos-vägen. 

Vissa celler blir dock istället T-reg celler, vilket man inte vet varför. Cytokiner och affiniteten för antigen kan vara en faktor.

  

Perifer tolerans

Här finns olika typer som;

  • Funktionell unresponsivness (Anergy)
  • Hämning via T-reg
  • Deletion (celldöd)

 

Anergy (Functional Unresponsivness)

Om en CD4+ T-cell exponeras för en antigen men där inte sker någon co-stimulering (B7 / CD28), gör att T-cellen inte kan aktiveras. Bara att TCR aktiveras länge kan leda till Inaktivering. Cellerna överlever några dagar i ett sovande tillstånd innan de dör. Det som händer i cellen är: 

  • TRC uttrycks mindre
  • Ubiquitin (Cbl-b) ligaser ubiqunerar TCR-proteiner och leder dem till nedbrytning i lysosome.
  • Utan co-stimulans kan inhibitoriska CD28-receptorer aktiveras som stänger T-cells svaret. 

Resultatet blir defekt T-cells aktivering.

 

Reulation av T-cellers svar via Inhibitoriska receptorer

De mest kända är CTLA-4 och PD-1. Andra är TNF-receptor och TIM-familj.

 

 

CTLA-4

PD-1

Plats

2:nd lymfoid vävnad

Perifer vävnad

Stadie

Priming

Effector

Celltyp

CD4+ och CD8+

CD8+ > CD4+

Celler

T-regs, aktiva T-celler

Aktiva T-celler

Funktion

Kompetativ CD28 (B7 bindning)

Inhiberar CD28/TCR signalvägar
via phsfartase

 

 

CTLA-4 (Cytotoxic T Lympocyte Antigen-4)

CTLA-4  är en CD28 familj-receptor, precis som den aktiverande CD28 receptorn som finns på T-cellen. De binder båda till B7 molekylen. Fel på denna är associerat med autoimmuna sjukdomar. CTLA-4 hindrar aktivering av T-cellen genom att vid aktivering av cellen uttrycker den mer CTLA-4 (Intrinsic) och T-reg uttrycker högre nivåer av CTL-4 som använder för hindra aktivering (Extrinsic). 

CTLA-4 fungera som en komparativ inhibitor för CD28 familjen och minskar mängden B7 genom att den har 10-20 gånger högre affinitet för B7 än andra CD28. När CTLA-4 receptorn triggas kommer endocytos av molekylen att ske. När B7 nivåerna ökar (patogen tagit sin in i kroppen), kommer de CD28 receptore med lägre affinitet kunna binda in. 

CTLA-4 finns alltså på T-reg och T-celler. Den konkurrera ut andra CD28 receptorer och minskar mängden B7 tillgängligt på APC.  Vid patogen i kroppen kan andra CD28 receptorer också binda in lättare (mängd ökar).

 

PD-1  (Programmed Death-1)

Är också en CD28-familj receptor, namnet från att man trodde den var inblandad i celldöd, men så är inte fallet. Den känner igen PD-L1 och PD-L2 ligander. 

PD-L1 uttrycks på APC och vävnadsceller. PD-L2 uttrycks främst på APC.

När en T-cell aktiveras uttrycks PD-L1 och när en av dess ligander (L1, L2) binder in kommer med phosfartas till cytoplasma-svansen hos PD-1 receptorn.  Dessa gör att TCR, CD28 och co-stimulatorers vidare signal i cellen inaktiveras. Gör alltså omvänt de kinasen gör för att föra signal vidare. Detta ger inaktivering av T-cell.

 

Hämningar via Regulatoriska T-celler

T-reg celler är en undergrupp till CD4+ T-celler vars funktion är att undertrycka immunsvar och underhålla self-tolerance.

T-reg uttrycker mycket IL-2 receptors (CD25) och transkriptionsfaktor FoxP3. Båda är kritisk för utvecklande av Treg. Samtidigt uttrycker de låga nivåer IL-7 receptor (CD127), vilket då också är varför IL-2 används som stimulering för levnad och tillväxt.

FoxP3 T-reg celler uttrycker höga nivåer av CTLA-4.

Skpandet av T-reg sker genom bindande till kroppsegen antigen i Thymus och perifer vävnad. I Thymus är det genom att känna igen kroppseget som de kan ta en av vägarna att bli T-reg cell. Perifert är det när aktivering sker utan att stimuleras för aktivering, då går det från Naive CD4+ T-cell till T-reg (pTreg). De perifera Treg kan kallas inducerade eller adaptiva då de tvingas göra ett byte perifert.

De centrala (Thymus) Treg är specifika för just kroppsegna antigen. Medan de perifera kan genomgå samma procedur för främmande antigen, då det kan finnas här. 

TGF-B stimulerar uttryck för FoxP3, transkriptionsfaktor som krävs för utveckling och funktion av Treg.

IL-2 är sedan essentiell för överlevnad och funktion hos T-reg. IL-2 stimulerar skifte till Treg. Då FoxP3 T-reg celler inte producerar IL-2 måste de förlita sig på vanliga T-cellers svar på egna eller främmande antigen. Detta gör att Treg förökar sig när T-celler aktiveras, vilka i sin tur sedan kan hämma T-cells svaret när antigen börjar försvinna (infektionen dör ut).

IL-2 aktiverar STAT5 transkriptionsfaktorn vilket ökar uttrycket för FoxP3 och andra gener.

 

Treg-cellers mekanism för att reglera T-celler

De kan trycka ner uttryck av T, B och NK celler genom att;

  • Utsöndra immun-sänkande IL-10 och TGF-b
  • Minska APC möjlighet att stimulera T-celler (CTLA-4, CD28)
  • Konsumera IL-2 genom sitt stora antal receptorer minskar mängden andra celler får.

 

Transformning Growth Factor-B

Produceras av CD4+ Treg, makrofager och andra celltyper. Detta utsöndras extracellulärt och kan sedan tas upp och bli aktiva i celler. De binder då till receptorer (TGF-BRI och RII) och påverkar gentranskription.

  • TGF-B inhiberar proliferation och effektor funktion hos T-celler. Hindrar aktivering av immunceller.
  • Inducerar transkription av RORyt som promotar utveckling till Th17 celler.
  • Inhiberar utveckling av Th1 och Th2 celler.
  • Stimulerar B-celler till Isotype-swithc mot IgA
  • Promotar vävnadsreparation efter immun/inflammation-reaktion. Detta genom stimulera matrix och kollagen-bildande enzym. Stimulerar Fibroblaster, makrofager och angiogenes (kärlbildning).

 

IL-10

En inhibitor för aktiverade makrofager och dendritiska celler. Produceras av flera immunceller, som; Aktiva makrofager, dendritiska celler, Treg, Th1, Th2.  Fungera därför som negativ feedback hos makrofager och dendritiska celler. 

  • Inhiberar produktion av IL-12 från aktiva makrofager och dendritiska celler. IL-12 stimulerar INF-y sekretion.
  • Inhiberar uttryck för co-stimulatorer och MHC-2 molekyler på makrofager och dendritiska celler. Minskar alltså T-cells aktivering och cellmedierat immunsvar.

  

T-cellers roll vid self-tolerance och autoimmunitet

Treg ute i vävnad, så som hud, muskel och lungor, promotar vävnadreparation och proliferation och differentiering av stam-celler. Alltså hjälper med reparation efter inflammation. I fettväv kontrollerar Treg fett-metabolismen. Treg är även inblandad i fetal tolerans och undvika utsötning av foster.

Deletion av T-celler genom apoptos

T-celler som binder med hög affinitet eller ofta till antigen kan stimuleras att dö. Det finns två vägar för detta; 

  • Mitokondirala (Intrinsic) genom BCL-2 familj-protein. Bim binder till Bax och Bak som sätter sig i mitokondriens membran och ger läckage. Cytocrom C läcker ut till cytosol och aktivera Caspaser (Procaspase-9). Denna väg sker när stimuli för levnad uteblir och det pro-apoptotiska vägen då stimulerar mer.
  • Death Receptor (Extrinsic) där TNF homologer binder in och startar en kaskad med Procaspase-8 som i en kedja leder till apoptos. Hos T-cellre är Fas (CD95) den viktigaste och liganden är FasL. Vägen går också via Bid => Bax och Bak…
  • T-celler som känner igen kroppsegna antigen i frånvaro av co-stimulans => Bim => Apoptos genom mitokondriala vägen.
  • T-celler som frekvent stimuleras kommer uttrycka fler death-receptors Fas, som då via Fas-L kan trigga apoptos. 

Celler som genomgår apoptos gör det genom att utveckla membran blebs, och framgens av kärna och cytoplasma som bryts i membran-bundna strukturer "apoptotiska kroppar". Lipider som normalt är på insidan av membran hamnar på utsidan och känns igen av fagocyter. Då bryts de ner utan att inducera inflammation. Fagocytos av apoptotiska celler kan även inducera produktion av antiinflammatoriska mediatorer från Makrofager.

  

B-cellers tolerans

Denna tolerans är viktig för att behålla tolerans mot thymus-obereonde kroppegna antigen, som polysackarider och lipider. Man vill även undvika skapa antikroppar mot kroppegna protein.

 

Central B-cells tolerans

De B-celler som i benmärgen binder med hög affinitet till kroppsegna antigen kommer att byta specificitet eller tas bort.

 

Receptor editing

Om en B-cell binder till kroppsegna i benmärgen kommer en stark signal ske in i cellen och trigga RAG1 och RAG2 gener. Detta leder till en ny VJ rekombinering av Ig-kappa light chain genen. Den tidigare versionen tas bort. Detta resulterar alltså i en ny typ av BCR (B-cells receptor) och ny specificitet. 

De celler som genomgår detta kommer uttrycka lambda-light, vanligtvis och tittar man på B-celler perifert kommer 25-50% av dem uttrycka detta och alltså genomgått denna editering.

Deletion

Om editering inte fungera kan cellen dö av apoptos.

 

Anergy

Om kroppegen antigen binder löst (inte leder till cross-linking av många receptorer) så kommer cellen bli funktionells icke responsive och lämna benmärg i detta tillstånd.

 

Perifer B-cells tolerans

Cellerna kommer att binda till kroppsegen antigen perifert men sakna co-stimulans från komplementsystem eller T-celler. Därför blir det funktionell inte responsiva.

Anergy och deletion

B-celler som binder till egna antigen kommer sluta svara. Det kräver högre tröskel av BAFF (B-cell activating factor). Detta gör att B-celler som bundit till egna antigen kommer ha kortare livslängd.

De kan också om de binder hårt till eget antigen genomgå apoptos genom mitkondrier och kaspase-väg.

 

Signaler via inhibitorisk receptor

Dessa receptorer är till för att ett tröskelvärde för att kräva svar från bindning av antigen, T-cell och co-receptorer. Därför räcker det inte bara med att binda till kroppsegen antigen (enbart BCR). CD22 är ett exempel på sådan receptor.

  

 

Tolerans till främmande antigen

Vi har på vår kropp flertalet mirkober men dessa, trots att de är främmande, triggar inte immunsvar.  De kan till att börja med inte ta sig igenom epitel, och sedan regleras svar på dem av Treg. 

Antigen inducerat ihop med adjuvans triggar immunsvar medan flertalet påvisningar av antigen utan adjuvans ger en tolerans. Adjuvanser stimulerar co-stimulans på APC. Utan APC kommer T-celler kunna binda in och gå i apoptos, bli Anergic eller skapa Treg celler.

Oral tolerans är när man upprepade gånger intar antigen via mun och på så sätt skapar tolerans mot det. 

 

Autoimmunitet

När kroppens immunförsvar reagerar på egna antigen. För att göra detta måste de kontroller som beskrivits innan ha försvunnit. Två faktorer som verkar spela in är genetik och miljö. 

 

Generella egenskaper hos autoimmuna sjukdomar

Beroende på vilken antigen som immunförsvaret reagera på kan det yttra sig systemiskt eller organspecifikt.

Får man immunkomplex som cirkulerar, bestående av egen antigen och specifika antikroppar, blir det generellt en systemisk sjukdom. Så som Systemic Lupus Erythematosus (SLE) Andra exempel på mer organspecifika är typ 1-diabetes (T1D) och Multipel Skleros (MS).

Vanligtvis är autoimma sjukdomar kroniska, självförevigade och progressiva. Anledningen till detta är att den antigen som det reagerar på finns kvar. Samtidigt när ett immunsvar börjar, sker en förstärkning. När immunförsvaret dessutom bryter ner vävnad kan ytterligare antigen bli drabbade och detta kallas Epitope Spreading.

 

Immunologiska felaktigheter leder till autoimmunitet

Det är den felaktiga aktiveringen och sorteringen av T och B-celler som leder till autoimmuna sjukdomar. Felaktigheterna kan ligger hos något av de system som tidigare beskrivits.

  • Deletionen (negativ selektion) av B/T-celler under mognad
  • Defekta eller fel antal Treg-celler
  • Defekt apoptos-system hos de som reagera på kroppseget
  • Otillräklig hämmande funktion hos inhibitoriska receptorer.

Antigen som normalt rensas bort kan börja överuttryckas eller inte rensas upp. Det kan vara antigen som är modifierade på grund av cell-stress eller skada. Dessa antigen kan då immunförsvaret reagera på.

Inflammation kan leda till utveckling av autoimmun sjukdom, då aktivering av APC celler leder till överaktivering av T-celler.

Genetiskt är många autoimmuna sjukdomar kopplade till MHC (HLA), vars funktion är att visa upp antigen för T-celler. T-celler har viktig roll eftersom de dels har T-reg/Th celler och även de som aktiverar skapandet av hög-affinitets antikroppar.

 

Genetiska kopplingar till autoimmunitet

Man har sett starka kopplingar mellan genetik och autoimmuna sjukdomar. De flesta autoimmuna sjukdomar har komplexa poly-genetiska förmågor som då påverkas av miljöfaktorer för att utveckla sjukdom. Vissa kopplar till generell utveckling och inte en specifik sjukdom, medan andra är mer specifika för en viss sjukdom. Det är flera små förändringar som lägger grunden för sjukdom och även "friska" individer kan ha små förändringar.

Många förändringar som hittas i genomet är icke-kodande, vilket tyder på att dessa påverkar uttrycket av de kodande proteinerna.

 

MHC associerad autoimmunitet

Den gen med starkast koppling till autoimmunitet är MHC.  Just MHC-2 är inblandade i CD4+ T-cells aktivering och CD4+ T cells reglering av humorala och cell-medierade svaret mot antigen. Förändringar finns dock även i friska individer och de flesta utvecklar antagligen aldrig någon sjukdom.  Därför är uttrycket i sig av en typ av HLA något som direkt orsakar sjukdom, utan är bidragande med flera faktorer. 

En skyddande MHC kommer bidra till negativ selektion och skapandet av Treg-celler.

 

Icke-HLA associerad autoimmunitet

Några gener och deras relation till autoimmuna sjukdomar. Några av de som nämns i Abbas står här nedan.

 

Gen

Funktion

Sjukdom

PTN22

TCR och BCR signal

RA, SLE, AITD, T1D

NOD2

Cytosol receptor för bakteriella peptidoglycaner

CD

Complement protein

Rensa immunkomplex  och apoptoskroppar

SLE

IL-23R (Receptor)

Th17 differentiering

PSA, PSO, CD, AS

IL2-R (CD25)

T-cells aktivering, Treg underhåll

MS, T1D, GD

FcyRIIB

Feedback inhibitation av B-celler

SLE

ATG16L1

Autofagy

CD

Insulin

Islet Beta-cell antigen

T1D

  • T1D: Typ 1 diabetes
  • AITD: Autoimmun Thyroid disease
  • AS: Ankylosing spondylytis
  • CD: Chrons disease
  • GD: Graves disease
  • MS: Multiple sclerosis
  • PSA: Psoriatic arthritis
  • PSO: Psoriasis
  • RA: Reumatoid Arthritis
  • SLE: Systemic Lupus Erythematosus

 

Mendelsk (enkel gen) förändringar som leder till autoimmunitet

Detta är gener som istället för att vara komplexa, leder till sjukdom redan vid mutation på ett loci. Flera av systemen och proteinerna är nämnd tidigare:

 

Gen

Fenotyp

Mekanism som felar

Sjukdom

 

AIRE

Destruktion av endokrina organ
genom antikroppar och lymfocyter

Misslyckad central tolerans

APS

 

C4

SLE

Misslyckad B-cells tolerans
Defekt rensning av immunkomplex

SLE

 

CTLA4

T-cells infiltration i multi-organ
Dödlig inom 3-4 veckor

Defekta T-reg, ingen Anergy

Systemisk inflammation

 

Fas, FasL

Anti-DNA och andra autoantikroppar
Immunkomplex  nefrit, artrit

Defekt deletion av B-celler och
CD4+ T-celler.

ALPS

 

FoxP3

Multiorgan lymfatisk infiltration

Defekt funktion hos Treg

IPEX

 

IL-10, IL-10R

IBS

Defekt kontroll av mucosal
immun-respons.

Colitis

 

IL-2, IL-2R

IBS, anti-erytrocyt, anti-DNA antikroppar

Defekt utveckling, överlevnad
eller funktion hos T-reg

Okänd

 

SHP1

Multipla auto-antikroppar

Misslyckad B-cell regulation

Okänd

 

 

 

Infektioners roll i autoimmunitet

Man kan se att det kan utvecklas autoimmunitet i samband med infektioner. När kroppen utvecklar autoimmunitet är dock inte mikroberna kvar, vilket typer på att det är immunförsvaret som orsakar det.

När en infektion sker i en vävnad kommer immunförsvaret och APC celler att agera för att hitta antigen och sända ut co-stimulering till T-celler. Detta gör att toleransen hos T-celler minskar (de saknade ju bara co-stimulering). Detta leder till "Bystander activattion", alltså aktivering av T-celler som inte är specifika för den patogen som angriper.

Systemiska infektioner kan ta bort det antigen som t.ex. kodar för Insulin och då kan produktion av T-celler mot detta skapas och leder till förstörelse av Beta-cellerna (insulinproduktion).

Mirkober kan binda in till TLR receptorer och aktivera auto-reaktiva B-celler som leder till antikroppsproduktion mot egna kroppen.

Mirkober kan ha antigen som kross-reagerar med kroppsegna, vilket gör att immunreaktion mot mikrob även leder till autoimmuna angrepp. Molecular Mimicry kallas detta. Reumatisk feber är ett exempel på sådant. En strptococ infektion som reagerar med myocardium-protein.  Dessa antikroppar leder till myocardit.

Vissa infektioner kan leda till skydd mot autoimmunitet. Minskar man antalet infektioner leder det till ökad risk för T1D och MS. 

 

Andra faktorer i autoimmunitet

Skador kan leda till att antigen som normalt är dolt för immunförsvaret blir synligt och kan reagera på. Dessa antigen har inte kunnat bildas tolerans mot. Exempel på detta är avskärmade system (immun privilegier). Detta som ögon och sperma. Vid trauma kan sådana protein läcka ut.

Hormoner kan också spelar en roll och vissa sjukdomar har högre frekvens hos kvinnor. SLE t.ex. drabbat 10ggr fler kvinnor än män.  

 

Antiinflammatorisk terapi

Reumatism

Man har en klassificering över antal svullna leder, tid och symptom för att koppla till det.

Behandling: Antireumatisk medicinering-DMARD: Methotrexate, Sulfasalazin-Salazopyrin

 

NSAID

Cox-hämmare som hindrar ombindade av Arakidonsyra till Prostaglandiner. Hämmar både COX-1 och COX-2. 

Prostaglandiners roll är att:

  • COX-1
    • Magslemhinneskydd
    • Njurfunktion (genomblödning)
  • COX-2
    • Mediera smärta, inflammation och feber

 

Biefekter

I njuren leder hämning av COX-2  till mindre prostaglandiner bildas, kommer vasodilatatorer i njuren att påverkas. Detta leder till minskat GFR. 

I magen leder hämning av COX-1 till minskad bikarbonat, mukosalt blodflöde och mucus sekretion kommer det lättare bli blödningar och sår i magen. 

I hjärta och blodkärl kommer COX-2 leda till vasokonstriktion och ökad blodplättsbildning. Medan COX-1 och TXA kommer leda till mindre blodplättaggregation och dilatation. Vilket kan ge problem om COX-2 > COX-1. Låga doser av aspirin hämmar irreversibel blodplättbildning COX-1.

Det finns olika medel med mer eller mindre COX-1/2 selektivitet. Därför kan man ge folk med magproblem en mer COX-2 selektiv (Celecoxib, Etroricoxib.

Man ska undvika COX-2 hämmar vid tidigare blodproppar, man ska ha lägsta dos under kortast möjliga tid för att undvika problem.

 

Kortison

Blockera frisättning av cPLA2, vilket minska bildning av Prostaglandiner, Leukotriner och Tromboxaner.

Blockerar effekten av proinflammatoriska 2nd messenger som NFkB och c-fos:c-jun. Detta leder till minskade proinflammatoriska cytokiner (som TNF och IL-1) men även transkription av "nyttiga" produkter.

 

Biverkningar på olika system:

  • Immunförsvaret: dämpar
  • Magen: blödningar, sår
  • Ögon: Glaukom, ökat tryck
  • Njurar: Ökat Na+ och minskat K+
  • Reproduktion: Fördröjd pubertet, minskad tillväxt
  • CNS: Beteendestörningar, minne, kognition.
    • Depression
    • Psykos
    • Sömnsvårigheter
  • Binjurar: Atrofi, Cushings.
    • Fettomfördelning
    • Muskelatrofi
    • Hudatrofi
    • Sköra kärl (blåmärken)
    • Diabetes (insulinresistens)

Beroende på preparatet så behövs lika stor dos (vilken klass de tillhör), de skiljer även på halveringstiden.

Biverkningarna blir dock få om man har underhållsdoser, dessutom har inflammation också biverkningar (osteoporos, leddestruktion, ateroskleros, fibros osv).

Högre doser av kortison kan leda till pyogena infektioner , atypsika infektioner (mycobakterier, pnemucystis carnii), men behöver inte ha symptom.

  

DMARDs (Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs)

Slår mot flera ställen i immunsystemet och hämmar sjukdomsprogress. Det är alltså en grupp av läkemedel man använder.

Beroende på hur allvarligt det är så använder man olika preparat, man lägger på och trappar upp:

  • MTX (Metotrexate)
  • MTX+OHKL+SAL (Salazopyrin) =>
  • MTX + TNF-hämmar (flera kan prövas)
  • MTX + Abatacept/Rituximab/Roactemra

 

Methotrexat

Påverkar cellproliferation (Inhibera Dihydrofolat-reduktas) och frisättning av adenosin (inhibera AICAR).  Detta påverkar lymfocyter och ger då, efter 6-8 veckor:

  • Anti-inflammatorisk
  • Mindre symptom (svullna/ömma leder)
  • Förebygger destruktion

 

Biverkningar:

  • Illmående
  • Leverpåverkan (stegrat S-ALAT)
  • Benmärgshämning
  • Försiktigt vid njursvikt (utsöndras via urin)

Preparatet är billigt och ger minskade problem i framtiden för patienten. Har god effekt även efter flera års behandling. 

 

Sulfasalazin

Används istället för eller i kombination med MTX.

Biverkningar i form av buksmärtor, utslag, problem med slemhinnor m.m

 

Plaquenil och Klorokinfosfat (Antimalariapreparat)

Är svaga DMARDS.

Används ofta i kombination vid RA och minskar skovfrekvens vid SLE 

Biverkningar kan vara reversibelt stört färgseende och känslighet för ljus => uppehåll under somartid.

 

Cyklosporin - Sandimmun

I kombination med MTX vid RA.

Vid Vaskulit och SLE.

Hämmar T-celler (IL-2) 

 

Azathioprin - Imurel

Vid vaskuliter och som steoridsparare. Används vid inflammatorisk tarmsjukdom (Chrons) och autoimmun hepatit.

Det är Purin-analoger som stör DNA/RNA syntes. 

 

Biologiska läkemedel

Et samlingsbegrepp för nya DMARD. Det är ofta stora molekyler, som i form av antikroppar och ges t.ex. intravenöst.  De riktar mer in sig på effektormolekyler som TNF-a och slår specifikt mot immunförsvaret. 

Anti-TNF-a kan användas då TNF-a är viktig cytokin vid inflammation och RA eftersom TNF-a används för;

  • Produktion av andra inflammatorisk cytokiner
  • Kemokiner: Rekrytera inflammatoriska celler
  • Prostaglandiner: inflammation
  • Metalloproteinaser: Bryter ner brosk och ben

Ger man anti-TNF-a så kommer man alltså spara ben och brosk i lederna. 

Biverkningar:

  • Reaktivering av latent Tuberkulos
  • Infektioner, viktigt att man inte alltid får höjt CRP och feber då.
  • Hjärtsvikt 

 

JAK-hämmare

Är det nyare läkemedel som hämmar intracellulära JAK-STAT.

Biverkningar: Midlare infektioner, benmärgspåverkan, lipidstegring

 

Hypersensitivitet

Innebörden är att immunförsvaret överreagera och skadar kroppen snarare än att skyddar den. I denna vecka ingår typ 2-4, allergi är typ 1. 

 

Typ 2 - Antikroppsmedierad (Cytotoxic)

Antikroppmedierad och vävnadsspecifik (systemisk är oftast typ 3).  Vid denna typ är det B-celler som har kommit undan den centrala toleransen och ut i vävnaden. De producerar då IgM som går på kroppsegna antigener. Med Th celler sker oftast switch till IgG antikroppar.

Kan vara antingen Intrisic eller Extrinsic;

  • Instinsic antigen: Antigen som normalt skapas av kroppen
  • Extrinsic antigen: En typ av antigen som binder till cell (Penicillin t.ex.)

Antikroppen kommer binda in till cellen och aktivera;

  1. Komplementsystemet (C1 => Fc =>… MAC). C3a, C4a,  C5a är kemotaxiska som aktivera neutrofiler som släpper ut enzymer (Peroxidase, myeloperodidase, proteinas 3) mot cellen som är cytotoxiska. Övriga delar av komplement bildar MAC attack komplex och lyserar cellen. Komplementsystemets tredje del är opsonisering av C3b där fagocyter kan äta upp cellen.
  2. Antikropps-beroende cell-medierad cytotoxicity (ADCC) är när NK celler märker av antikropparna på cellen och släpper ut sina granula (perforiner) som öppnar upp och lyserar cellen. Enzymer som Granzymes och Granulysin kan ta sig in och bryta ner cellen => Apoptos. Detta är tyst och ingen inflammation.
  3. Antikroppsmedierad- cellulär dysfunktion. När antikropparna sätter sig och är ivägen för cellernas normala funktion.

Myasthenia Gravis är när Ach-receptorer på muskler blockeras av antikroppar och gör att muskel inte stimuleras => försvagas.

I Graves Disease sätter sig antikropparna på Thyroidea Hormon receptorer och inte bara är iväg, utan aktivera dem.  Detta leder till överproduktion av Thyroidea hormon.

  

Coombs Test kan användas där antikroppar binder till antikropparna på celler och gör att de agglutinerar (klibbar ihop). Detta kan användas för att kolla mis-match av Rh faktor eller blodtransfusion.

  • Produktion av IgG, IgM => Binder till cell eller vävnad => Fagocytos eller lysering av cellen genom aktiverad komplement eller Fc-receptor.
  • Komplement-medierad (cytotoxisk) där opsonisering ger ökad fagocytos och rekrytering av inflammatoriska celler.
  • Non-cytotoxic är när det sker ändringar i fysiologiska beteende hos cell, som hindra funktion eller aktivera receptor.
  • Oftast vävnadsspecifik

 

 

Typ 3 - Immunkomplex-medierad

Sker när anitkropp-antigen-komplex (immunkomplex) fastnar i kärlväggar och orsakar inflammation. 

B-celler kan sekrera sin IgM eller ha de på cellytan och om de kross-länkas där, kan de uttrycka antigen på cellytan. Detta görs via MHC-2 och Th-celler kan aktivera B-celler för att få till en class-switch till IgG. Under typ 3 så sker en IgG switch.

För att det ska bli immunkomplex ska det alltså binda till fria antigen och antikroppar, är det bundet till cell är det Typ 2.

Systemic Lupus Erythematosus (LSE, Lupus) är en sådan typ av sjukdom där IgG binder till DNA och nucleoprotein, kroppseget. Det har alltså skett en felaktig sortering med tolerans. Denna B-cell kan då ta upp cirkulerande material från en söndrig cell och reagera på den. Det är Th celler som hjälper B-cellen att bilda IgG.

Dessa immunkomplex är små eftersom de binder till små delar av t.ex. DNA. De rensas därför inte upp så lätt och de aktivera därför inte heller makrofager lika lätt. De fastnar därför lättare i kärlen. Komplementsystemet aktiveras då C1 binder till antikroppen.

C3a, C4a, C5a leder till ökad permeabilitet och ödem. De rekryterar även neutrofiler och försöker fagocytera immunkomplex (men misslyckas). De utsöndrar därför enzym för nedbrytning och orsakar inflammation av blodkärl => Vaskulit!

Detta sker ofta vid njurar som då leder till Glomeroloneprhitis (blod filtrerats för att ta bort små immunkomplex) och leder (plasma filtreras för att bilda synovialvätska).

Skadan sker alltså i Typ 3 där immun-komplex hamnar, inte där de skapas (som i typ 2).

  • Antigen-antikropp-komplex => complement aktivering => rekrytering av leukocyter genom komplement och Fc-receptorer => utsöndring av enzymer och toxiska substanser.
  • Ger inflammation, narkotisering, vasculit.

  

 

Typ 4 T- Cells-medierad

Dessa ät T-cells medierad reakationer. 

CD8+ är cytotoxiska (mördar-T-celler) och CD4+ är T-hjälpar celler.

Man får in ett antigen, t.ex. i huden och detta tas upp ihop med prortein av langerhanska celler (APC) och färdas till lymfnoden. APC cellen utsöndrar IL-12 som får Th cellen att bli en Th-1 cell. Denna blir nu en effektorcell som skickar ut IL-2 för proliferation av sig själv och närliggande T-celler. INF-y utsöndras som aktiverar makrofager. 

Makrofagerna i området kommer att utsöndra TNF-a, IL-1 och IL-6, vilka leder till ödem och rödhet.

Th-17 celler differentierar då det stimuleras med IL-6 och TGF-b. Dessa utsöndrar IL-17 som rekryterar neutrofiler. 

Detta är vad som sker vid Nickel-allergi eller PPD-test (tuberkulos).  Kallas fördröjd för det tar 48-72h innan det händer något.

Denna funktion är äveninblandad i flera sjukdomar;

  • Rheumatoid Arthritis: Lederna
  • Multiple Sclerosis: Skadar myelin på nerver
  • IBS: Skadar insidan av tarmen

  

Man kan även ha CD8+ cytotoxiska T-celler som via MHC-1 attackerar celler som visar upp egna antigen. Detta sker normalt vid cancer och infektioner. Då kommer T-cellerna att skicka ut perforiner och döda cellen. Detta händer vid:

  • Type 1 Diabates: Dödar pankreas langerhanska-öar celler (Beta för insulin)
  • Hashimotos Thyroiditsi: Dödar Thyroidea epitel-celler

 

  • Aktiverade CD4+ Th1 och Th17 celler producerar INF-y  (aktivera makrofager) och IL-17 (rekrytera och aktivera neutrofila) vilket ger cytokinmedieras vävnadsskada.  Cytotoxiska T-celler aktiveras och ger direkt avdödande av celler.
  • Kontaktallergi, multipel sclerosis, typ 1 diabetes, tuberkulos

  

 

Autoimmuna sjukdomar

 

Lupus - SLE (Systemic Lupus Erythematosus).

Är en systemisk sjukdom som påverkar flera organ i kroppen. Det som är vanlig vid Lupus är att man har Anti-nukleära antikroppar som då reagerar på celler som gått sönder. Tillsammans kan personer ha en dålig clearance, där sådant materia rensas upp långsammare.

Sjukdomen  är upp till 10 gånger mer vanlig hos kvinnor och framförallt under reproduktiva år, vid höga nivåer östrogen.

B-cells svaret drivs av T-celler och APC och en ökad cytokinproduktion av INFa, IL-6, IL-10, TNFa

 

Typ 3 Hypersensitivitet (Immunkomplex)

När dessa antigen-antibody-komplex flyter runt kommer de att fasta i organ och vävnad, vilket leder till lokal inflammation => Komplementsystemet => Vävnadsskada

 

Typ 2 Hypersensitivitet (antikroppsmedierad)

Symptom kan även komma av att en del antikroppar kan även tas sig loss och fästa på celler i allmänhet och märka upp dem för apoptos. Detta leder också till symptomen.

 

Diagnostik

Svårt att ge diagnos då den är väldigt oförutsägbar, därför måste man uppvisa 4 tecken;

  1. Malar Rash / Butterfly-rash - rodnad i ansiktet
  2. Discoid Rash - Kronisk rodnad i solexponerad hud
  3. Ljuskänslighet för huden
  4. Sår i mun/näsa
  5. Serositis
    1. Pleurotis: Inflammation vid lungsäcken
    2. Pericarditis: Inflammation runt hjärtat
  6. Arthritis, måste ha 2 eller fler leder drabbade
  7. Njurproblem
  8. Neurologiska problem
    1. Epilepsi
    2. Psykos
  9. Blodproblem; Anemi, immunförsvar, blodplättar
  10. Specifika antikroppar mot nukleära-antigen
  11. Antikroppar mot ds-DNA och anti-smith (mot ribonuckleoprotein) eller anti-fosforlipider

Antikroppar mot fosforlipider kan leder till ett Hypercoaguable state som ökar sannolikhet för blodpropp i djupa vener, lever eller stroke. Därför behöver man antikoagulativ behandling.

 

Behandling

Undvika uppkomsten genom att undvika solljus och begränsa immunsvaret med kortison. Anti-malarisbehandling som Hydroxyklorokin är förebyggande och basbehandling.

Vid lättare skov kan Prednisolon användas och svåra skov finns en uppsjö medel.

 

 

Lupus Nephritis

Njurskada som uppstår vid Lupus.

När immunkomplexen har tagit sig till njuren och ställer otyg. Resultatet blir ökad mängd protein i urinet. När man förlorar albumin kommer osmotiska trycket minska och ödem bildas. Mer fett kommer vara i blodet och filtreras ut genom urinen.

Man kan se det histologiskt genom att leta efter antikroppar eller "wire-loop".

 

  

Multiple Sclerosis

Är en sjukdom där myelin från centrala nervsystemet (ryggmärg och hjärna) drabbas av nedbrytning.  Myelinet bildas av oligodendrocyter (centralt).

Normalt kommer inte immunceller enkelt förbi blod-hjärn-barriären men om en T-celler tar sig förbi och upptäcker att den binder till mylein, kan den öppna upp med fler receptorer för andra immunceller att hjälpa till. Detta är alltså en Typ 4 hypersensitivitet (cellmedierad). 

Med ökad mängd cytokiner kommer kärlen vidga sig och släppa in makrofager och B-celler. Där B-celler kan bilda antikroppar och märka upp oligodendrocyterna och makrofagerna äta upp dem. Detta lämnar plaque (sclera) efter sig. 

Sjukdomen kommer oftast i skov och i början av sjukdomen kommer myelinet att reparera sig igen men efter hand som fler oligodendrocyter dör kommer detta inte att kunna hända.

Genetiska faktorer som att vara kvinna och kodande för HLA-DR2 samt miljöfaktorer spelar roll. Infektioner och Vitamin D brist är några.

Det finns flera typer av MS som varierar beroende på hur myelineringen sker. Skov med bättre och sämre perioder är en möjlighet det kan även vara progressiv där man då ser en ständig försämring.

 

Symptom

Varierar beroende på var attacken mot myelin sker. Man får det oftast vid 20-40 års ålder och ter sig ofta skovvis.

Charcots Neurologic Triad

  • Dysarthria: Svårigheter att spara på grund av plaque i hjärnstammen.  Kan ge problem med äta och svälja.
  • Nystagmus: Ofrivillig snabb rörelse av ögon: Förlorad syn eller rörelse.
  • Intention tremor: Skakningar när man ska röra sig: Plaque på motor-vägarna. 

Plaquen kan även skada taktila-vägarna och ge stickningar eller domnande känsla. Drabbas autonoma nervsystemet kan man få problem med tarmrörelse och tömning av blåsa. 

Man misstänker sjukdomen om man får symptomet utspridda mellan tid och plats i kroppen. MR kan hjälpa visa Plaque.

 

Behandling

  • kortikosteorider, Cellcykelhämmare Intravenösa immunoglobuliner, immunsänkande (B-INF)

 

 

Typ 1 Diabetes (Mellitus)

Kroppen tillverkas inte tillräckligt med insulin eftersom det sker en typ 4 hypersensitivitet där kroppens egna T-celler angriper de langerhangska öarnas B-celler (insulinproducerande).  

Det har skett en genetisk förändring som gör att tolerens för egna antigen har rubbats. Ofta har personer med typ 1 -diabetes gemensam HLA-gener. (HLA-DR3 och HLA-DR4), det är en riskfaktor.

 

Symptom

Polyphagia: När kroppen inte kan ta upp glukos kommer muskler brytas ner till protein och fett till lipider, detta leder till viktnedgång och hunger.

Polyuria + PoltyGlycosuria + PolyDipsia: Med mer glukos i blodet kommer det att filtreras med urinen, och eftersom det är osmotisk även vatten. Polydipsia är att man blir törstig på grund av vätskebristen. 

 

Behandling

Cellerna kan fortfarande reagera på Insulin och därför tar man detta som tillskott.

 

  

Sjögrens syndrom

Det sker en förstörelse exokrin körtelvävnad där även B-celler kan infiltrera och bilda lymffoliklar. Detta drabbar stor del av kroppen som; tårar, saliv, näsa, GI-kanal, vagina, hud osv.

Man testar mot Anti-SSA/SSB för att se om man har sjögrens.

 

  

Myasthenia Gravis (MG)

"Muscle weakness Graves". Man känner sig oftast bättre på morgonen, men med dagen blir man tröttare. Gör man repetitiva rörelser tröttas de också ut snabbare. Drabbar oftast kvinnor runt 20-30 år och män 60- 70 år. 

Symptom kommer till följd av typ 2 hypersensitivitet (antikroppar). Antikropparna binder till nikotinerga receptorerna vid musklerna och gör att Ach inte kan binda in och aktivera muskler. Antikropparna leder till komplementaktivering och nedbrytning av muskelceller och inflammation. MG kan också tillverkar också antikroppar mot protein inne i muskelcellerna. 

Kan bli allvarligt om muskler vid t.ex. andning blir drabbade.

Diagnostik

SSA-antikroppar och läppbiopsi är två bra sätt, sedan kan saliv och tår-mätning också göras. 

Behandling;

  • Acetylkolinesteras-hämmare (minskar nedbrytning av Ach).
  • Immunsupremerande läkemedel för att minska mängden antikroppar
  • Borttagning av thymus

 

 

 

Reumatoid Arthritis

  

Vitilago

Är en autoimmun hudsjukdom där melanocyter blir angripna av det egna immunförsvaret och vita fläckar uppstår.

Behandlas med kortison eller transplantation av hud. Sola i speciella UVB ljus är hjälpande.

 

Vaskulit

Inflammationer i blodkärlen som då ger kärlväggsskada, förträngningar och risk för ischemi där de försörjer. Delas in i undergrupper beroende på vilka kärl de drabbar.