PBL Fall 10: Lymfoid och Myeloid Neoplasm


 Fallet

Person med kraftig Leukocytos utan tecken på infektion. Förstorad mjälte och tröttare än vanligt, gått ner i vikt. 

Benmärgsprov visar 4% blaster och translokation på t(9;22) Philadelphia. Normala neutrofiler i struktur och funktion. 

Ges Glivec, men får på nytt leukocytos.

Patienten får anemi, trombocytopeni och neutropeni och dör inom några veckor av blödning och infektions-komplikationer.

 

Studiemål

  • Hematopoes - Översikt
  • Fokus Lekocyter
  • Blod-maligniteter
    • Ärftiga
    • Akuta/kroniska
    • Andra indelningar (celltyp?)
    • Hodgkins/Non-Hodgkins
    • Lymfom/Myelom
    • Meglodysplatiska
  • (Benmärgstransplantation)
  • Behandling-Mekanismer/principer
    • Glicev - Specialbehandling
  • Fallet - förstå + bild

 

 

Kursmål

Leukemier och lymfom

Hematopatologi. Huvudgrupper av leukemier (AML, ALL, KML, KLL) och de viktigaste kännetecken hos dessa (även ev mutationer (Philadelphia) och vad de påverkar, behandling), kliniska manifestationer vid leukemi och de cellulära mekanismerna bakom deras uppkomst, lymfom, myeloproliferativa sjukdomar/myelodysplastiska syndrom. Diagnostekniker..

 

Röntgen

 

Tolka laboratoriesvar

 

 

Viktigt

Detta MÅSTE man kunna till tenta. Den myeloida blev aldrig renskriven och digitaliserad. Ta den för vad det är. PML-RARA ska vara till Pro-AML inte AML generellt.

 

 

 

 

 

Sammanfattning

 

Hematopoesen

Utvecklingen av blodkroppar och inkluderar;

  • Erytropoesen: Röda blodkroppar
  • Granulopoesen: Vita blodkroppar
  • Trombocytopoesen: Blodplättar

Alla utgår från multipotenta hematopoetiska stmceller i benmärgen. Vid varje delning bildas en ny stamcell och en progenitor-cell. De flesta stamceller är dessutom i inaktiv form och aktiveras när de behövs. Stamceller aktiveras av SCF (stamcellsfaktor) som bildas av stromat rumtomkring. SCF är en cytokin och binder till c-kit och leder till proliferation och differentiering.

 

 

 

Översikt

Indelningen baserar sig på cellernas ursprung och stadie av differentiering, där högt differentierade är specifika celler i vävnad.

 

Benmärgs-suppression

Normal benmärg har mångfald medan akut leukemi har dominas av omogna blaster (dessa är då cancercellerna). 

Dessa Leukemiska stamceller kommer då bildas flera och konkurrera ut de friska hematopoetiska stamceller som inte bildar nya mogna celler. Detta leder därför till brist. Det är undatryckningseffekten som är allvarlig.

  • Anemi (erytrotycer) = trötthet
  • Neutropeni = infektionsbenägenhet
  • Trombocytopeni = blödningar 

Man dör oftast i infektion eller blödningar.

Olika typer kan därför orsaka detta;

  • Leukemi
  • Lymfom
  • Annan cancer

 

Klassifikation

 

Leukemi vs Lymfom

Leukemi är en neoplasier som är spridd i benmärg och oftast perifert blod. Finns främst i benmärg.

Lymfom börjar som diskreta vävnadsmassor, alltså en solid tumör i t.ex. mjälte eller lymfnod. Finns oftast som solida tumörer i lymfsystemet.

Båda kan dock sprida sig till varandras område (benmärg, lymfa).

 

Myeloisk vs Lymfatiskt - Fenotyp

Man tittar och ser om de liknar myeloida eller lymfatiska celler.

Man använder som rutinmetod flödescytometri/immunofenotyp och mäter då med antikroppar vilken typ av celler det är.

 

  • CD11/CD13 är då t.ex. Promylocyt-Leukemi
  • CD19/CD66 är då B-cells leukemi

 

De akuta leukemier är någonstans bland de mognande. 

  • Lymfatiska sidan har man B/T-celler
  • På Myeloida har man bara Leukemier
  • Lymfatiska sidan har man Leukemier och lymfom.

 

Akut vs kronisk leukemi och lågmalign vs högamalign lymfom.

Kronisk likar lågmalignt, akut och högmalign.

 

Kronisk (Lågmaligna)

  • Ofta långsamt insjuknande, ibland utan symptom
  • Ökad proliferation och/eller överlevnad, ganska differentierade och i princip mogna.
  • Kallas ofta för Myeloproliferativa eller lymfoproliferativa sjukdomar.

Bryter man inte de kroniska sjukdomarna kommer de oftast utvecklas till akut med tiden.

 

Akuta (Högmaligna)

  • Oftast snabbt insjuknande och kan handla om timmar eller dagar.
  • Ökad proliferation
  • Cellernas differentiering blockerad

 

Klinisk indelning

  • Indolent (lågmaligna)
  • Aggressiva
  • Mycket aggressiva
  • B-cells-lymfom (vanligaste) och T-cells lymfom

  

Sammanfattande

  • Historiska benämningar av naturförloppet, alltså hur snabbt man drabbas/dör.
  • Lågmaligna har ofta långsamt förlopp. Med tiden progression och som regel obotligt.
  • Högmaligna kan ha stormande förlopp. Vissa kan botas med aggressiv behandling 

De akuta och Högmaligna hamnar längre upp, lågdiferentierade. Ger kraftig benmärgssupression.

De kroniska och lågmaligna hamnar längre ner i differentieringen, högdiferentierade. Sällan kraftig benmärgssupression.

De lågmaligna har en tendens av att med tiden gå över till en akut.

 

 

Molekylära mekanismer

Är oftast förvärvade mutationer och förhållandevis lite arv.

Mutationer

  • Kromosomala translokationer
    • Överexpressionav onkogen
    • Fusionstekniken - Fusionsprotein
  • Amplifieringar
  • Deletioner
  • Punktmutationer

 

Translokation

Rekombination av Ig-Lokus och TCR locus under B/T-cellsdifferentiering innefattar dubbelsträngsbrott och reparation. Därför har vi här risk för fel.

Det kan hända att den klipper fel. Man kan därför få en translokering av Ig-lokusoch annan gen mellan kromosomer. 

Onkogen kan då translokeras in i Ig-genen. Vilket gör att immunoglobuliner skulle uttryckas men nu kommer istället onkogener.

 

Fusionsgener

Brott på två ställen och där en felaktig reparation leder till att gener flyttas från en kromosom till annan. Man kan då få ett hybridprotein: BCR-ABL är sådant exempel, t(9;22) Philadelphia kromosomen 

Detta är ett tyrosinkinas som är kontinuerligt aktiv och signalerar proliferation och överlevnad.

PML-RARA-Fusion är annat exempel där PML hindrar RARA från att fungera och då stannar cellen i sin differentiering, samt ökar överlevnad.

Arsenik bryter ner fusionsproteinet och A-vitamin. Man behöver alltså inte cytostatika eller strålning. Saken är att cellerna dör med behandlingen och därför återgår sjukdomen.

Olika typer av mutationer samverkar

  • Signalmolekyler:
  • Transcriptionsfaktorer: Kan inte mogna som de ska
  • Methylations-faktorer (epigenetik): Mycket enzymer som styr epigenetiken 

Dessa tre former samverkar under utformande av en akut leukemi. Tar ofta flera år innan man kommer till den akuta fasen.

Mutationerna verkar uppstå i en viss ordning;

Class 3 (Ändrar epigenetiska egenskaper) => Class 2 (blockerar differentiering) => Class 1 (driver proliferation)

Cytostatika slår oftast mot prolifererande celler, och därför slår man möjligen bara mot de senare klonerna, som då inte har den mutationen påslagen. Därför kan ursprungs-subtyp överleva cytostatika-behandling.

 

Lymfoid neoplasi

Man delar upp de olika lymfoida neoplasmerna efter var det uppstår, men skapar problem då de alla sprider sig till samma vävnader. Man måste därför oftast skilja dem genom kartläggning av celltyp genom molekylära och morfologisk karaktär. Deras kliniska beteende är överlappande, därför är vikten på var cellerna kommer ifrån och inte var dem är som är i fokus. 

  • Leukemier: Involverar benmärg
  • Lymfom: Tumörer som producerar i lymfoida organ
  • Plasma cell tumörer: Börjar i ben och sprider monoklonala antikroppar

 

Lymfom

Kan delas in i Hodgkin(HL)/Non-Hodgkins lymfom (NHL) även om båda oftast uppstår i lymfoid vävnad, så har Hodkins skillnad med att ha neoplastiska Reed-Sternberg jätte-celler.

NHL manifestera sig oftast på ett ställen men är även spritt och måste därför behandlas systemiskt. HL börjar på ett ställe och sprider sig förutsägbart, vilket gör att den ofta kan behandlas lokalt.

 

  • B/T-cells tumörer har ofta celler som har stannat vid en viss diferentieringsteg. Diagnostik görs då med flödescytometri.
  • De flesta lymfom kommer från germinalcenter eller post-germinala center B-celler. Detta kan man se genom att den somatiska hypermutationen (AID enzymet), vilket sker här. Class-switch är en normal mutering för att byta Ig, vilket gör att B-celler hamnar i större risk för mutationer här (Genetisk instabilitet). Det är till och med så att många av de Kromosomala Translokationer som sker har med Ig-gener att göra. T-celler däremot har sällan detta problem.
  • Varje lymfoid neoplasm utgår från en specifik cell och därför receptor-gener, då delar alla dotter-celler denna. Antingen är det Immunglobuliner eller T-celler receptor.

WHO har skapat en klassificering som tar hänsyn till morfologi, fenotyp, genotyp och kliniska egenskaper. De delas in i 3 kategorier;

  • B-cells tumörer (Perkursor/Perifer)
  • T och NK-cells tumörer (Prekursor/Perifer)
  • Hodgkins lymfom

 

Aggressiva:

  • Hastighet förlopp kräver snabb insatt behandling
  • Botbara
  • Antingen blir man bra eller e 

DLBCL, FL (B), Hodkins, Burkitt, Lymfoblast

 

Indolenta

  • Stillsamt förlopp ofta inte behandlingskrävande
  • Obotligt, kronisk sjukdom
  • Kan transformeras till aggressiv sjukdom
    • Man behandlar då det aggressiva men blir inte av med indolenta.
    • Vill man behandla får man göra SCT

KLL, Follikulärt (A),  lymfom

 

Ann Arbor indelning

  • Stadium 1: en luymfklörtelstation
  • Stadium 2: mer än 1 lymfa på samma sida av diafragma
  • Stadium 3: mer än 1 lymfa och båda sidor av diafragma
  • Stadium 4: Utbredd med t.ex. benmärg/lever

 

 

 

Akut Lymphoblastic Leukemi/Lympoblastic Lymphoma (ALL)

Beror på expansion av lymfatiska blaster i benmärgen. Man har mer än 20-25% blaster och skiljer mellan prekursorB-ALL, Burkitt och T-ALL.

Är en aggressiv sjukdom bestående av omogna lymfocyter (lymfoblaster) och uppstår främst hos unga personer. Hos både pre-B och pre-T-cells påverkar benmärgen och har klinisk symptom som ALL, någon gång under förloppet.

 

Epidemiologi

Står för ca 80% av leukemi hos barn och har sin topp vid 4 års ålder. Vanligen pre-B-cell ursprung.  Pre-T-cell är vanligare hos män i 15-20 års ålder.

 

  • Pre-B-Cell är den vanligaste (70%)
  • Burkitt är ovanlig (5%)
  • T-ALL står för 25%, vanligare hos män och i tonåren

ALL är därför något vanligare hos män än kvinnor. Vanligaste typen hos barn och ovanlig hos vuxna.

 

Etiologi

Man har sett visa kopplingar till höga stråldosor, bensen (kemikalier) och down syndrom. Men även för lite eller för mycket kontakt med infektioner, samt vissa virus (EBV, HTLV1) har en koppling. 

T(12;21) verkar vara en vanlig mutation som finns med sedan födsel hos de barn som insjuknar.

 

Genetisk orsak

Symptomen liknar de för AML (Akut Myeloid leukemi). Man ser ett stopp i diferentiering, vilket beror på mutation i transkriptionsfaktorer som reglerar detta. Vanligast muteras;

B-celler: TELI, AMLI, E2A, PAX5 och EBF

T-Celler: TALI och NOTCHI 

Hos ALL får cellerna en förmåga att proliferera sig utan tillväxtfaktorer och en viktig hos B-ALL är just BCR-ABL fusion-genen t(9;22) translokation (Philadelphia).   BCR-ABL kodar för en tyrosinkinas-receptor som aktiverar de vägar som normalt ger tillväxt. 

T-ALL är associerade mer med NUP2I4-ABL, med liknande funktion som BCR-ABL.

När man får ALL kommer blaster att ackumuleras och trycka bort normala hematopoetiska celler.

 

Symptom

Då namnet är "akut" så har det ofta ett plötsligt insjuknande, men kan även vara smygande under flera månader innan.

Allmänsymptom är vanligt (feber, viktnedgång och svettningar) och att patienten då söker akut för hög feber och luftvägsinfektion.

 

  • Abrupt start, oftast  inom 3 månader från start av symptom
  • Benmärgs-supression: anemi , feber (infektioner, neutropenia), blödningar pga trhombocytopenia
  • Smärta och ömhet i ben, vilket beror på benmärs-expansion och infiltration av subperiosteum
  • Generella (storleksökningar) Lymphadenopati, Splenomegaly och Hepatomegaly på grund av spridning av celler. Mer i ALL än AML.
  • CNS påverkan; Huvudvärk, kräkningar och pareser från kranialnervspåverkan. Mer hos barn än vuxna och i ALL än AML.

 

Vid status hittar man ofta förstorade lymfkörtlar.

Genetiska  egemnskaper

Normalt har de flesta förändringar med för många kromosomer och translokationer;

  • Pre B-Cell:
  • t(12;21) TEL1-AML1
  • T(9;22) ABL-BCR 
  • Pre-T-Cell:
  • Ofta T-cells receptor loci med transkriptionsfaktor som TAL1

 

 

Diagnostik vid akut leukemi

Tar man blodprov ser man oftast Anemi och Trombocytopeni, leukocytantalet kan variera både från lågt till mycket högt. 

Sjukdomen är ofta högproliferativ och då hittar man Laktatdehydrogenas (LD) och Urat förhöjt.

Diagnosen ställs genom att hitta blaster. Dessa kan synas i perifert blod men inte alltid, i så fall måste man undersöka benmärgen. Per definition, vid ALL består mer än 25% av benmärgen av blaster. 

Terminal Deoxynucleotidyl Transferas (TdT) är ett enzym som bara finns hos pre-B/pre-T celler och kan användas för att avgöra om det är ALL eller AML.

Vidare subtypning kan göras med CD19 (B-celler) och CD3 (T-celler). Där finns flera och med hjälp av dessa kan man avgöra blasternas mognad.

Man skiljer SLL (Small lymphotyci Lymphomas) och CLL (Chronic Lympotic Leukemia) med hur stor mängd perifer lymfocytmängd man har (4000 celler/uL är gränsen). Vid ALL har man över gränsen. 

AML är vanligate differentialdiagnosen och med hjälp av Cytokemisk färgning och immunfenotypning kan rätt diagnos hittas.

 

Cytogenetik

Karyotypning och vad det innebär med de olika kliniskt viktiga fynden;

  • Philadelphia (Ph)-Kromosomen t(9;22) med fusionsgen BCR-ABL. Anses vara prognostiskt dåligt och påvekar val av behandling.
  • ALL med t(4;11) brukar ge högt Leukocytantal med mycket CNS påverkan. Relativt ovanlig (7%). Detektion av MLL-gen på kromosom 11q23 används i rutindiagnostik för att hitta t(4;11).
  • Hög Hyperdiploidi (HeH) är när man har 51-65 kromosomer i blasterna, vilket är vanligast hos barn. Dessa har god prognos.
  • MYC translokation, vanligast t(8;14) hittar hos flesta med Burkitt. 

 

Prognos

Barn mellan 2-10 år har en 80% chans till att klarar sig efter kemoterapi. Att man har sämre chans vid annan ålder beror ofta på mutationerna då består av MLL eller BCR-ABL.

Har man höga nivåer av lekycotyer vid ställande av diagnos, är detta en negativ faktor för överlevnad. 

Man mäter, från benmärgen, mängden celler kvar som orsakade leukemin. Detta görs känsligt genom PCR eller flödescytometri. 

Förekomst av t(9;22) eller t(4;11) brukar innebära stamcellstransplantation (SCT) i primärbehandling.

 

Behandling

Man ger en cocktail av olika läkemedel för att dra tillbaka sjukdomen och sedan kan underhållsbehandling med lägre dos ges en gång per vecka under 2-3 år. Detta för patienter som inte ska genom gå stamcellstransplantation.

Läkemedel som används;

  • Kortikosteroider; Ger apoptos/cellcykelarrest hos lymfoida celler.
  • Asparaginas: Hyrdrolys av L-Aspargin, vilket lymfoblaster inte kan producera själv och är beroende av extracellulärt.
  • Vinkristin: Hindrar ihopsättning av mikrotubili och då mitos (mitotisk spole inte kan bildas)
  • Antracykliner: Hämmar DNA/RNA syntes genom interkalering i DNA-molekyl. Sakdar DNA genom påverkar topoisomeras 2.
  • Cyklofosfamid: Alkylerade metaboliter binder och blockerar DNA-replikation
  • Cytarabin: Antimetabolit. Kompetitiv inbidning av DNA-polymeras och inkopereras i DNA. Hämamr DNA replikation och reparation.
  • Metrotrexat: Antimetabolit, folsyreantagonist. Hämmar dihydrofolsyrereduktas och därför minskar Purinsyntes och DNA-syntes.

 

Speciella behandlingsgrupper

ALL med Philadelphia har haft låg remission och hög återfall, även med SCT och Tyrosinkinasinhibitorer (TKI) ingår i behandlingen numera ihop med vanlig kemoterapi. TKI kan möjligen förebygga återfall efter SCT.

Burkitt (Mogen B-ALL) och man hittar vanligtvis MYC-translokation (ofta t(8;14)). Är mycket högproliferativ och hade tidigare väldigt dålig prognos. Nu kan man få bukt  genom kombinationsbehandling och SCT rekommenderas inte vid första remissionen.

 

Tumörlys-Syndrom (TLS)

Vid ansamling av cancerceller eller behandling av dem kan dessa spricka och leda till ändrade nivåer av Kalium, fosfat, kalcium och urat. Då finns risk för njursvikt, kramper och hjärtarytmier.

 

Stamcellstransplantation

Då det finns risker med SCT rekommenderas allogen sådan bara för högriskpatienter. Detta gäller Philadeplhianegativa.

Philadelphia-positiva rekommenderas SCT redan vid först remission.

Autolog stamcellsbehandling rekommenderas inte vid ALL.

 

 

 

Kronisk Lymphoblastisk Leukemi (KLL)

Är en neoplasm av mogna B-celler och den vanligaste formen av leukemier. Kraktäriseras av små lymfocyter med ordinär morfologi och med möjlig lymfkörtelförstorning (lymfadenopati) eller splenomagali (förstorad mjälte).

Patienter är ofta symptomfria vid ställande av diagnos och upptäcks av blodprov som tagit av andra skäl. En del söker för palpabel knuta. Diagnos ställs genom flödescytometri av blod och benmärgsanalys behövs därför inte. 

Vid denna, till skillnad från akut, verkar det vara överlevnad och inte proliferation som är det viktiga. Man har en långsam tillväxt och en hög nivå av BCL2 finns, ett protein som inhiberar apoptos. Uppregleringen kan bero på förlust av miRNA.

Man ser ofta att B-cells funktioner sänks (hypogammaglobulinemia) och att man har auto-antikroppar mot egna röda blodkroppar. Dessa skickas ut av icke-maligna B-celler, vilket tyder på att tumören på något sätt försämrar tolerans. Detta leder tillslut till anemi, neutropenia och thrombocytopenia. 

Man betraktar numera KLL som aktiverad antigenexponerad cell och deras Immunoglobuliner har låg affinitet och är polyreaktiva.

 

Patofysiologi

Man har sett att trotts att det finns stora variationer i utvecklingen hos B-celler så har de ofta ett liknande genetisk mönster, även hos den hypervariabla delen, CDR3. Detta kallas Stereotypi. Man har nu definierat hundratal sådana subgrupper, där vissa har klinisk betydelse för prognos.

Med detta i åtanke har man hypotesen om att B-lymfocyter har exponerats mot vissa specifika antigen 

T-cells mängden är ökad i blodet vid KLL, även om andelen bland lymfocyter är minskad.  Detta gör att T-cellers igenkänning av antigen och cytotoxiska funktion blir hämmad.

 

Epidemologi

De som insjuknar i detta är vanligen över 65 år och här ökar incidensen från ca 5 per 100,000 till över 20 per 100,000.

Man ser koppling till genetik, före miljö och att det är 7ggr högre risk att drabbas om en nära släktning har det.

 

 

Genetiska egenskaper

Mogna B-celler som uttrycka pan-B cell markörer som CD19, CD20,  CD23, tumörceller har även CD5. Där då CD5 är viktig då den bara vanligen vid CLL/SLI och hos Mantel Cell Lymphoma.

Vanligt är deletion av 13q14 som nästan alltid är liten och inkluderar miRNA miR-15a, miR-16-1 som har invers korrelation till BCL2 och DLEU7, som hämmar NFkB. Detta är därför antagligen viktigt för uppkomsten av KLL.

Sämst överlevnad har de med 17p deletion som innefattar p53 genen och blir då resistent mot kemoterapi. 

 

Kliniska egenskaper

Oftast först asymptomatisk när det upptäcks och symptomerna är vanliga;

Dålig kondition, viktminskning och anorexia.

Förstorade lymfnoder (Lymphadenopaty) och lever/mjälte (hepatosplenomegaly) förekommer också vanligen.

Hypogammaglublinemia utvecklas också hos många, vanligen sent.

Prognosen varierar kraftigt och många patienter lever mer än 10 år efter diagnos och dör av orelaterad orsak. Mediantiden för överlevnad är 4 till 6 år, men CLL/SLL brukar omvandlas till en aggressiv tumör och då sjunker överlevnad till under 1 år.

 

Komplikationer

Personer med KLL har större benägenhet att få infektioner och beror delvis på hypogammaglobulinemi. Det är främst bakteriella luftvägsinfektioner och sepsis, inte opportunistiska infektioner.

Kan utvecklas till DLBCL (Diffus storcelligt B-cells lymfom)

  

Dödsorsak

Immunologiska komplikationer som infektioner är vanligt. Sekundär cancer är en annan.

 

 

Behandling

Ingen behandling har visat sig ge riktig bot (utom allogen SCT som medför risker). Därför behandlar man inte asymptomatiska patienter, utan bara följer dem 

Man kan ge CD20-antikroppar Rituximad (FCR) som ger bättre respons vid både primär och sekundärbehandling.  Finns flera andra antikroppar man kan använda som är specifikt riktade.

 

 

Mantel Cell Lymfom

Består av mogna B-celler som finns i mantel-zonen i lymffolliklar och utgör 4% av Non-Hodkins lymfom (NHL).

Uppstår främst hos folk över 50år.

 

Morfologi

De är normalt något större än vanliga lymfocyter och har oregelbunden kärna och sparsamt med cytosol. Det är främst benmärgen som är iblandad och ibland perifert blod (20%).

 

Genetiskt

Nästan alla tumörer har en t(11;14) translokation som slår ihop Cyklin D1 genen med IgH, varpå den överproduceras.  Cyklin D1 är en cell-cykel reglerare och leder till okontrollerad tillväxt.

Cellerna uttrycker ofta;

IgM, IgD, pan-B cells antigen (CD19 och CD20), och CD5.

Skiljs från CLL/SLL genom avsaknad av proliferations-center och att de har Cyklin D1 protein.

 

 

Klinisk

Oftast är personerna trötta och svulla lymfkörtlar.  Man får ofta generell inblanding av benmärg, mjälte lever och GI.

Medianöverlevnad är ungefär 3 till 5 år.

 

 

Follikulärt lymfom

Utgör ungefär 40% av NHL som utfår från B-lymfocyter. Tumören bildar runda folliklar och är lågmalign. Lång överlevnad trots svår att bota.

 

T(14;18) övertryckt BCL2 som hämmar apoptos genom fusion av BCL2 och IgH.

Motsvarar Centrocyt-stadium i germinalcentrum

 

  • Stillsam kronisk sjukdom och Ej botbar, går därför på regelbundna kontroller.
  • Behandlar bara vid symptom och transformeras till DLBCL (10%).
  • Behandlar om det stör med CD20 antikropp.

Drabbar ofta personer över 50 år, där första symtom är förstorade körtlar (lymfadenopati) som inte gör ont. Medianöverlevnad på upp till 9 år.

 

Genetik

Uttrycker; CD19, CD20, CD10, BCL2

 

 

Diffus storcelligt B-cellslymfom

Är den mest vanliga av typerna NHL med ca 50%. Är av aktiv B-cellstyp och inte germinalcellstyp där 30% har en mutation av BCL6 genen och ännu större del har mutation på promotorn till BCL6 genen. 20% har förändring i t(14;18) translokation med BCL2 som överuttrycks.

BCL6 är en viktig transkriptionsregulator i germinalcenter B-celler.

Kan uppstå vid t.ex. KLL och kallas då Richtertransformation.

Dessa kan uppstå på flera ställen under B-cellernas levnad;

  • Thymus-B-celler
  • Plasmablaster
  • Centroblast

 

Morfologi

Cellerna är 3-4 gånger större än vilande lymfocyter och utseende varierar från tumör till tumör.

 

Genetik

  • Dessa mogna B-celler uttrycket;
  • Pan-Bcells antigen som CD19 och CD20.
  • Många har även;
  • IgM och/eller IgG och sedan varierar antigen som CD10 och BCL2

 

Subkategorier

  • EBV-assosicerad diffus storcellig b-cellslymfom: Uppstår ihop med AIDS,immunsupression och äldre. De kan återgå om immunfunktion återställs innan full utveckling sker.
  • Herpesvirus (HHV8) är associerad med primär effusion lymfom

 

Kliniskt

Kan uppstå i vilken vävnad som helst, och då är hjärna och GI vanligt. Till skillnad från andra mer idolenta är iblandning av lever, mjälte och benmärg inte vanlig. 

Utan behandling detta en aggressiv form med dödlig utgång.

Behandlas man med kemoterapi och anti-CD20 når man remission hos upp till 80% av patienterna. 

Kan komma in en 75årig jättesjuk person som är helt igensatt i lymfknutorna.  Får man rätt diagnos kan de blir friska efter redan ett halvår med hjälp av cellgifter och antikroppar.

 

 

Burkitt Lymphoma

Är endemisk i delar av Afrika och uppstår sporadisk i andra geografiska platser.

Är starkt kopplad till translokation av MYC genen på kromosom 8. Denna fuserar ofta med 14 och IgH genen, men det finns andra varianter. Resultatet blir överdriven produktion av MYC protein.

 

Morfologi

Hög nivå av proliferation och apoptos är karaktäristiskt. De har ofta makrofager runt sig för att rensa upp. Makrofagerna får ett omrtåde runt sig och bildar ett "stjärnlikt" mönster.

 

Genetik

Dessa uttrycket pan-B cells markörer som CD19/CD20 och germinal center-Bcells markörer som CD10 och BCL6.

 

Kliniska egenskaper

Drabbar främst barn och unga vuxna. De visar sig oftast inte som leukemier men om de gör måste de skiljas från ALL, då de kräver olika behandlingar. 

Detta är en av de mest aggressivt växande neoplasmerna men kan oftast behandlas helt med kemoterapi. 

 

Multipel Myeloma och relaterade plasma-cells tumörer - Monoklonala Gammopatier

Här utsöndras en immunoglobulin, komplett eller delvis och dessa går att upptäcka i serum. Därför kallas dessa även för Monoklonala Gammopathier. Immunoglobulinen kallas ofta för M-protein. De kan delas in i 6 grupper; 

  • Multiple Myeloma - Fokus
  • Solitary Plasmacytoma
  • Lymphoplasmacytic Lymphoma
  • Heavy-chain disease
  • Primary Amyloidosis
  • MGUS (Monoklonal Gammopathy of undetermined signifiance).

Fortsättningen blir om Multiple Myeloma 

Det är en av de vanligaste lymfoida maligniteterna och medianåldern för diagnos är runt 70år. Involverar i princip benmärgen och vanligen är kopplad till lytiska förändringar i skelettet. 

M-proteinet kan vara av olika typer av Ig, där G och A är vanligast. Det kan också vara så att bara de lätta kedjorna (kappa, lambda) sekreteras istället för hela Ig. Då är dessa så små att de kan ta sig ut via urinet och kallas då Bence Jones protein. Vanligen produceras både M-protein och Bence Jones.

Proliferation stöds oftast av IL-6 som produceras av Firbroblaster och makrofager i benmärgens stroma.

Nedbrytning av ben stimuleras av myloma cellernas utsöndring av IL-1B, TNF och IL6. Dessa stimulerar cytokinen RANK-Ligand som gör att Osteoclaster diferentierar.

Precis som med flesta B-cells lymfom har man en translokation som involverar IgH och kromosom 14.

  • Cyklin D dysregulation är vanligt
  • Senare kan MYC translokations biland också inträffa
  • Patienter med myeloma är immunsuppremerade då de stör normala plasmacellers funktion och därför problem med antikroppsproduktion.
  • Man har ofta förhöjda nivåer av antikroppar pga M-proteinet, medan de funktionella antikropparna har minskat och ger högre risk för bakteriella infektioner.
  • Njurproblem är vanlig och allvarligt problem. Detta beror på Bence Jones proteiner som fastnar i collecting ducts, m.m.
  • Resultat av njurproblem med Hypercalcemi som leder till dehydrering och njursten.

 

Morfologi

Skelettskador sker t.ex. i ryggrad, revben, skalle, pelvis, femur osv.

Skadorna börjar vanligen från de medullära delarna och sedan rör sig ut kortikalt och leder därför ofta till frakturer, mest vanligen i ryggrad eller femur. De ter sig ofta som håligheter med 1-4 cm i diameter.

I benmärgen är där oftast 30% plasmaceller och dessa myeloma-celler liknar vanliga med vissa förändringar. 

I njuren blir ofta epitel som hamnar intill Bence jones proteiner nekrotiska eftersom proteinerna utövar toxisk effekt.

 

Kliniskt

Det kliniska kopplas mycket till skadorna som uppstår i kroppen. 

  • Smärta i skelettet på grund av frakturer
  • Hypercalcemi på grund av reabsorption av skelettet och ger neurologiska problem som förvirring och utmattning. Ger även njurdysfunktion.
  • Anemi då cellerna tar över i benmärgen
  • Frekventa infektioner av bakterier som S.Aureus, S.Pneumoniae och E.coli pga sänk humoralt immunförsvar.
  • Nedsatt njurfunktion som beror på Bence Jones proteiner och infektioner.
  • AL-type Amyloidosis
  • Ökad viskositet på grund av M-protein

 

Diagnostik

Man misstänker det ofta vid håligheter i ben. Det går även att testa genom urin (Bence Jones proteiner) eller serumprov (M-Protein).

I serum kan man se fri lätta kedjor eller monoklonala antikroppar.

 

 

 

Hodgkins lymfom

Karaktäriseras av tumör jätte-cell "Reed Sternberg cell" (uggleögon). Den uppstår i en lymfnod eller kedja av dem och sprider sig stegvis anatomiskt i följd. Utgörs av tumör med B-cells ursprung från germinalcenter.

Kan ha kopplingar till EBV då dessa ofta finns i RS cellerna.

 

 

Morfologi

Karaktäristiskt är just Reed Sternberg cellerna som har sina två speglade kärnor eller kärnlober som innehåller en stor acidofil zone runt. Vilket gör att den liknar ugglas ögon. 

Uttrycker oftast CD15 och CD30 och misslyckas att uttrycka CD45 (vanlig leukocytantigen). 

  • Nodulär scleros Hodkins lymfom är den vanligaste formen och invloverar vanligen cervicala, supraclaviculära och mediastinala lymfnoder. Vanligen drabbar det unga vuxna och prognosen är väldigt bra.
  • Mixed cellulärity Hodgkins: Vanligast hos patienter äldre än 50
  • Lymphocyte-Predominance Hodkin Lymphoma: Ovanlig men kan få speciell behandling med CD20-antigen och därför viktig att upptäcka. Uttrycker oftast inte CD15 och CD30.
  • Lympocytfattig: Ovanlig och lätt att förväxla med andra 

Incidenstoppar vid 20 och 60 års ålder.

 

Kliniskt

Som med NHL har man ofta förstorad lymfnod utan smärta som första symptom. Man skiljer dem sedan åt genom biopsi och mikroskopisk undersökning.

Man delar in det i olika stadier baserat på hur många lymfnoder som blivit drabbade och om det är på båda eller ena sidan om diafragman. Detta används för att vägleda behandling och prognos. Där typ 1-2 vanligen inte har systemisk manifestation. De med typ 3-4 har vanligen mer systemisk påverkan med feber, viktnedgång och anemi.

Alla behandlas numera med kemoterapi och utgången brukar vara väldigt god. 5-års överlevnad är närmare 100% för typ 1-2A och även de mer avancerade har en överlevnad på närmare 50% För att undvika cancerrisken med kemoterapi och strålning försöker man utveckla andra läkemedel. Anti-CD30 antikroppar verkar ge ett bra svar.

Svårt med finnålspunktion att ställa diagnos pga form och antalet är lågt.

 

Vuxen T-cells Leukemi

Neoplasm hos CD4+ T-celler som orsakas av retrovirus, HTLV-1.

Är mest endemiskt i Japan och västra Afrika men uppkommer sporadiskt överallt. Förutom lymfoid malignitet kan den även orsaka demyelinering av nerver och då påverka CNS.

Ofta förknippad med;

  • Hudskador
  • Förstorade lymfnoder
  • Förstorad mjälte och lever
  • Hypercalcem. 

Uttrycker förutom CD4; CD25, en IL-2 receptor alfa-kedja.

Tumören är ofta väldigt aggressiv och svarar dåligt på behandling. Överlevnad i median 8 månader.

 

Perifer T-cells lymfom

Är en grupp som täcker ungefär 15% av NHL hos vuxna. De flesta subgrupper är oklassificerade.

Generellt är de aggressiva och svarar dåligt på terapi. 

Eftersom detta är funktionella T-celler så får patienten ofta symtomet som relaterar till tumör-driven inflammation, även vid låg nivå tumör. 

 

Myeloid neoplasm

Upptstår från de hematopoetiska cellerna, ger typiskt uppkomst till klonal proliferation och ersätter normala celler i benmärgen. Indelat i 3 undergrupper;

  • Akut Myeloid Leukemi (AML)
  • Myelodysplatisk syndrom
  • Myeloproliferativa sjukdomar 

Även om det är indelat så brukar de Myelodysplatiska och myeloproliferatia utvecklas till AML. Alla utvecklas från tidiga multipotenta progenitor-celler och är därför nära besläktade. 

Akut Myeloid Leukemi (AML)

Cellerna är blockerade i ett tidigt stadie i utvecklingen och blaster ackumuleras i benmärgen. De cirkulerar också frekvent i perifert blod. 

Symtom

Drabbar främst äldre, med medianålder på runt 50 år och symtom likar de hos ALL.

  • Trötthet
  • Onormala blödningar
  • Infektioner

Splenomegaly och Lymphadenopaty är mindre uttalet här än hos ALL.

Diagnos ställs normalt inom veckor från symptomstart.

 

Patogenes

De flesta har mutationer i genen som kodar för transkriptionsfaktorer som krävs för normal celldifferentiering. Detta leder till ackumulation av prekursorceller (blaster) i benmärgen.

Speciellt intressant är t(15;17) translokationen som ger fusion av RARA (Retinoic Acid Receptor a) med PML . Detta skapar ett fusion-protein som då hindrar differentiering.

 

Behandling

Man kan dock behandla med ATRA, en Vitamin A analog som då lyckas övervinna spärren för utveckling och bli Neutrofiler. Neutrofiler är bra eftersom de dör efter ca 6h och därför rensar ATRA snabbt ut tumören.

Arsenik är ett salt som man kan behandla med. Detta bryter ner PML/RARA -fusionsproteinet och fungerar då utmärkt i kombination med ATRA. 

Dessa två tillsammans botar 80% av patienterna.

 

Morfologi

Definitionen är att man har mer än 20% blaster eller promyelocyter i benmärgen. Myeloblaster (prekursor till granulocyter). Dessa har oftast Auer rods, vilket är specifik för detta och kan leda till ökad risk för koagulering.

 

Klassifikation

AML är varierande och delas av WHO in i 4 olika kategorier

  • AML associerad med specifika genetiska avvikelser som är viktiga för behandling och prognos
  • AML med dysplasi
  • AML med som uppkommer efter gentoxisk kemoterapi
  • AML som saknar föregående specifika egenskaper

 

Genetik

Flesta tumörer uttrycker något av ; CD13, CD14, CD15, CD64 eller CD117 (cKIT).

CD33 uttrycks av pluripotenta stamceller men behålls av myeloida progeninator celler.

 

Prognos

Väldigt dålig och långtidsöverlevnaden är nere på 15-30% med vanlig behandling, men med RARA och Arsenik har detta förbättrats, där den går att använda.

 

Myelodysplatisk syndrom (MDS)

Hela eller nästan hela benmärgen ersätts av en klonal av transformerad multipotent stamcell, som har kvar sin förmåga att differentiera till; RBC, Granulocyter och blodplättar. Dock är dessa ineffektiva och oordnade.

Detta gör att benmärg får hypercellular eller normocellular. Perifert blod kan visa cytopenia (minskad mängd mogna blodceller).

Klonen i benmärgen som delar sig är dessutom ganska instabil och drar gärna på sig fler mutationer, vilket sedan leder till AML.

 

Patogenes

Translokationer är ovanliga och istället ser man förlust eller tillkomst av hela kromosomer eller fragment. Vanliga Karyotypiska förändrignar inkluderar;

  • Monosomy 5 eller 7.
  • Deletion av 5q, 7q eller 20q.
  • Trisomi 8 

Eftersom många drabbas av cytopenia så får många infektioner, anemi och blödningar.

 

Morfologi

Benmärgen är fylld med onormala hematopoetiska prekursor-celler med vanliga förändringar som;

Megabalastoida erytroida prekursor som har jänrdepåer i deras mitokondria (Ringed sideroblasts) och prekursor till Granulocyter med onormala granulas och kärnmognad 

 

Behandling

Dåligt svar oftast och upp till 40% utvecklar AML. Medianöverlevnaden är allt från 9 till 29 månader.

 

 

Kronisk Myeloproliferativa sjukdomar

Cellerna utvecklas och differentieras men uttrycker ökad eller felreglerad tillväxt. Detta leder till att en eller flera typer ökar i perifert blod.        

Dessa ökade mängder celler hamnar sedan i mjälte, lever och lymfonder vilket leder till hepatosplenomegaly. Ett gemensamt tema är aktivering av tyrosinkinas-receptorer som då leder till tillväxt. 

Man har delat in det i 4 underkategorier;

  • Chronic Myelogenous Leukemia (CML)
  • Polycythemia Vera
  • Primary Myelofibrosis
  • Essential Thrombocythemia - För ovanlig för att diskuteras i Robbins.

CML Separeras från de andra genom att den har BCR-ABL tyrosinkinas fusion-gen t(9;22). De andra delar sedan mer egenskaper och vanligast där är mutation och aktivering av Tyrosinkinas JAK2.

Alla har en förmåga att omvandlas till "spent phase" vilket liknar primär myelofibrosis eller "blast crisis" vilket liknar akut leukemi. Detta sker troligen genom fler mutationer.

 

Kronisk Myelogenous Leukemia (KML)

Drabbar främst vuxna 25 till 60 år.

Associerad med BCR-ABL genen t(9;22) som flyttar ABL från kromosom 9 till kromosom 22, bredvid BCR. Philadelphia kromosomen, vilket även finns hos AML och ALL ibland. 

Tumören startar hos en hematopoetisk stamcell eftersom man kan se denna kromosomförändring hos en rad mer differentierade celler (B/T, Megakaryocyt osv).

Denna egenskap leder till att mängden leukocyter är kraftigt förhöjd. Benmärgen är också hyperceullulär, vilket främst beror på ökad mängd prekursor Megakaryocyter och Granulocyter 

Mjältens röda pulpa liknar ofta benmärgen på grund av den kraftiga hematopoes som uppstår även där. Detta leder även till att mjälten lätt kan få infarkter.

Kliniskt är det ofta ospecifik symptom;

  • Trötthet
  • Svaghet
  • Viktnedgång
  • Smärta i buken (splenomegali)

Man diagnostiserar genom att testa för BCR-ABL genom t.ex. PCR.

KML har  ett långsamt förlopp och medianöverlevnad på 3 år. Det kan ta fart med ökad anemi och även senare bli AML.

Behandling kan ske med BCR-ABL tyrosinkinas-hämmare, som då kan ge fullt tillfrisknande. En del har resistenta versioner av tumörer redan vid behandling och då kommer dessa ta över. Stamcellstransplantation är då nästa val.

 

Polycytemia Vera

Kännetecknas av ökad proliferation av Erytoid, Granulocytisk och Megakaryocytiska delar. De flesta symptom kopplas till ökad nivå av just röda blodkroppar. Polycytemia Vera kopplas till låga nivåer av EPO, som beror på att JAK2 är muterad i nästan alla fall. De låga nivåerna av EPO är viktiga för att skilja från andra sjukdomar, då EPO inte behövs för proliferation.

JAK2 är ett tyrosinkinas som fungerar nedströms av EPO-receptorn (bland annat). Detta gör att EPO inte längre behöver bind in till receptorn för att signalera, JAK2 aktiveras ändå. Eftersom utmognad sker i hög grad kommer EPO att sänkas i serum. 

Sjukdomen är vanligare i senare medelålder och flesta symptom beror på ökad mängd blodkroppar. Det är främst ökad viskositet och stående blod som ställer till det.

  • Blödningar, Trombos och Infarkter ; främst i hjärta njurar och mjälte

Man får även peptiska sår från histamin och vanliga symptom är huvudvärk, yrsel, GI-problem osv.

Medianöverlevnad är runt 10 år, vilket man uppnår genom att minska mängden röda blodceller. Detta uppnås genom att tömma på blod. Överlevnad leder dock till en "spent phase" lättare som då liknar primär myelofibrosis.

"Spent phase" leder till benmärgsfibros vilket leder till att hematopoesen flyttas till mjälten och den växer.

  

Primär Myelofibros

Här uppstår en "spent phase" tidigt i sjukdomsförloppet. Detta leder till att hematopoes flyttar från benmärg till lever, mjälte och lymfnoder. Vilket i sin tur leder till förstorning av dem.

Hematopoesen i dessa organ är dock inte tillräcklig och leder till anemi och trombocytopenia. Neutropenia kan uppstå men är mildare. 

Fibrosen i benmärgen uppstår inte för att firbroblasterna är neoplastiska utan för att megakaryocyterna (som är det), utsöndrar tillväxtfaktorer som TGF-b.

När patienter når vården har firbros redan skett och hematopoesen flyttad.

JAK2 mutationen är vanlig, och uppstår i ungefär 50% av fallen.

Röda blodkroppar har ofta ett märkligt utseende (poikilocytes, tear drop cells), som droppar. Mjälten är oftast markant förstorad. Benmärgen blir hypocellulär. 

Medianöverlevnad ligger runt 5 år och där är en konstant risk för blödning eller proppar på grund av blodplättars onormala utformning.

 

Stamcellstransplantation (SCT) 

  • Allogen donation är när en HLA-identisk donator, som syskon ger stamceller.
  • Syngen innebär att man tar från tvilling med samma genotyp
  • Autlog är när man tar och sparar benmärg från personen själv som återinförs.

Allogen kan användas för fler sjukdomstillstånd, då det tas benmärg från frisk donator. Detta kan även hjälpa till att bekämpa eventuell kvarvarande tumör.

Ska autolog behandling ges måste för remission uppnås via behandling, för att spara undan benmärg. Risken med autolog är att man trots behandling får med en del tumörceller som återinförs.

Vid mottagande av ny benmärg måste man först slå ut den befintliga med behandling. Detta gör att man blir extremt infektionskänslig en period.

 

Autolog behandling ges främst vid Myelom och Lymfom

Hos nyföddas navelsträng kan man plocka ut lite blod, men hög koncentration stamceller. Används främst på barnsidan. 

Man delar upp det i 3 delar;

  • Konditionering: Slå ut befintliga immunförsvar och tumör
  • Transplantationen: Föra över de nya stamcellerna
  • Prevention av graft-versus-hostsjukdom (GvH): undvika att det nya immunförsvaret angripper nya värden. 

Efter konditionering kan man transplanteras genom att ges intravenöst och hittar sina platser i kroppen genom cytokiner och adhesionsmolekyler. Kallas ”Homing” och Rekonstitution.

 

Hämta stamceller från donator

Förr fick man borar sig in i benmärgen och suga ut stora mängder vätska för att få med stamcellerna. Numera kan man behandla värden med GCSF injektion, som lockar ut stamceller i blodbanan. Detta möjliggöra att man kan hämta upp dem genom aferesteknik från blodet.

Fördel med denna nyare teknik är att man slipper söva donatorn och alla instick i crista illiaca.

 

Undvika GvH

Görs genom att ge läkemedel som hämmar T-cellssvaret samtidigt som transplantationen görs. Man kan även rensa ut celler genom märkning med antikroppar. Detta för att undvika angrepp av T-celler mot nya värden.

GvH beror på immunokompetetna T-celler i transplantatet.

 

GvL (Graft versus Leukemia)

GvL (graft versus Leukemia) är en bra konsekvens där det nya immunförsvaret ger sig på den lilla rest cancerceller som har överlevt behandlingen. Därför kan man alltså bli botad.