🛡️

PBL Fall 8: Immunförsvaret del 1

Medfött immunförsvar och antigen-presentation

Cellbiologi

🎯 Läringsmål

🏰

Medfött immunförsvar

TLR-receptorer, fagocytos, NK-celler och komplement

📡

Antigenpresentation

MHC I/II, peptidbearbetning och T-cellaktivering

🧬

Hematopoiesis

Immune cellutvckling och differentiation

⚔️

Adaptivt immunförsvar

B- och T-celler, antikroppar och immunminne

🔄

Komplement

Klassiska, alternativa och lektin-pathways

🏥

Immundefekter

Primära och sekundära immunbristtillstånd

💡 Studietips

Läs både PBL-materialet och tentamenssammanfattningarna för bästa förståelse. PBL-fallen ger djupare kontext medan sammanfattningarna fokuserar på tentamensrelevant material.

📚 Om detta PBL-fall

Detta fall introducerar det medfödda immunförsvaret genom ett dramatiskt fall av återkommande infektioner. Du kommer att förstå TLR-receptorer, fagocytos, NK-celler och grunderna för antigen-presentation.

🎯 Varför detta är viktigt

Immunförsvaret är kroppens försvar mot patogener. Förståelse av medfött vs adaptivt immunförsvar är fundamental för medicin och behandling av immundefekter.

👤 Fallbeskrivning: Lucas återkommande infektioner

En ständig kamp mot infektioner

Lucas, 8 månader, kommer akut med föräldrar som är oroliga:

🔸 Återkommande pneumonier - 4:e lunginflammationen på 6 månader
🔸 Svåra hudinfektioner - Abcesser med Staphylococcus aureus
🔸 Kronisk diarré - Pågående i 3 månader
🔸 Kandidainfektion - Mun-soor som inte svarar på behandling
🔸 Tillväxthämning - Fallit från 50:e till 10:e percentilen
🔸 Lymfadenopati - Stora lymfkörtlar generaliserat

🔬 Aktuell presentation

Kliniska fynd:

Febril: 39.2°C, takykardi
Respiratoriskt: Takypné, indragna mellanrevbensrum
Hud: Multipla purulenta lesioner
GI: Distenderad buk, lösa avföringar

Initiala labprover:

Leukocyter: 2.1 × 10⁹/L (lågt)
Neutrofiler: 0.8 × 10⁹/L (mycket lågt)
Lymfocyter: 0.9 × 10⁹/L (lågt för ålder)
CRP: 85 mg/L (högt)

👨‍👩‍👧‍👦 Familjehistoria

Förlossning och neonatal period:

Förlossning vecka 38, inga komplikationer
Normal Apgar-score, inga tidiga infektionstecken
Amning fungerade bra första 3 månaderna
OBS: Inga levande manliga släktingar på mödernet

Möderns familjehistoria:

Två tidigare söner: Döda vid 6 respektive 11 månaders ålder
Dödsorsak: "Svåra infektioner" enligt dödscertifikat
Morbror: Död vid 2 års ålder, okänd orsak
Morfar: Inga kända problem

🔍 Fördjupad utredning

Immunologisk utredning

Kvantitativa mätningar:

IgG: 2.1 g/L (lågt för ålder, normalt 3-8 g/L)
IgA: <0.1 g/L (mycket lågt)
IgM: 0.3 g/L (lågt)
IgE: <2 kU/L (mycket lågt)

Funktionella test:

Vaccination respons: Dåligt svar på DTP-vaccin
Mitogen stimulation: Minimal lymfocytproliferation
NK-cellaktivitet: Kraftigt nedsatt
Fagocytos-test: Neutrofil funktion nedsatt

Genetisk analys:

Karyotyp: 46,XY (normal manlig)
Flödescytometri: Frånvarande BTK-protein expression
Genanalys: Mutation i BTK-genen (Xq21.3-q22)
Diagnos: X-linked agammaglobulinemi (XLA/Brutons sjukdom)

Infektionsutredning:

Blododling: Streptococcus pneumoniae
Sputumkultur: Haemophilus influenzae
Hudkultur: Staphylococcus aureus
Avföringskultur: Salmonella enteritidis

🤔 Differentialdiagnoser

Primära immundefekter:

X-linked agammaglobulinemi (XLA) - BTK-gendefekt
Common variable immunodeficiency (CVID) - Senare debut
Severe combined immunodeficiency (SCID) - Mer allvarlig
DiGeorge syndrom - T-celldefekt

Sekundära orsaker:

Malignitet (akut leukemi)
Läkemedelsbiverkning
Malnutrition
Viral immunsuppression

🏰 Medfött immunförsvar

🚧 Första försvarslinjen

Hud

Stratum corneum: Keratiniserat skydd
Sebaceous körtlar: Antimikrobiella lipider
pH: Sur miljö (pH 5-6)
Commensals: Normal hudflora

Slemhinnor

Mukus: Fysisk fångst av patogener
Cilier: Mekanisk clearance
Secretory IgA: Antikroppsscreening
Antimikrobiella peptider: Defensiner

Magsyra

Lågt pH: pH 1-2 dödar bakterier
Pepsin: Proteinhydrolys
Mucin: Skyddande slemskikt

Andningsvägar

Mukociliärt escalator: Partikeltransport
Surfactant: Antimikrobiell aktivitet
Alveolar makrofager: Fagocytos

🔍 Mönsterigenkänning (PRR)

Pathogen-Associated Molecular Patterns (PAMP) recognition

Ytreceptorer (cellmembran)

TLR1/2, TLR2/6

Ligander: Lipoteikonsyra, peptidoglykan
Patogener: Gram-positiva bakterier
Signaling: MyD88 → NF-κB

TLR4

Ligand: Lipopolysaccharid (LPS)
Patogener: Gram-negativa bakterier
Co-receptor: MD2, CD14
Unik: MyD88-dependent & independent pathways

TLR5

Ligand: Flagellin
Patogener: Flagellerade bakterier
Location: Basolateral på epitelceller

Intracellulära receptorer (endosomer)

TLR3

Ligand: Dubbelsträngat RNA (dsRNA)
Patogener: RNA-virus
Signaling: TRIF → IRF3 → Typ I interferon

TLR7/8

Ligand: Enkelsträngat RNA (ssRNA)
Patogener: RNA-virus (influenza, HIV)
Celltyp: Plasmacytoida dendritiska celler

TLR9

Ligand: Ometylererat CpG-DNA
Patogener: Bakterier, DNA-virus
Egenskap: Bakteriellt DNA saknar metylering

TLR-signaling pathways

MyD88-beroende pathway

TLR-aktivering → MyD88-rekrytering
IRAK4/1-aktivering → TRAF6-ubiquitinering
TAK1-komplex → IKK-aktivering
NF-κB translokation → pro-inflammatoriska cytokiner

NF-κB-målgener:

TNF-α: Proinflammatorisk cytokin
IL-1β: Pyrogen och inflammatorisk
IL-6: Akut-fas-reaktion
Kemokiner: IL-8, MCP-1

TRIF-beroende pathway

TLR3/4-aktivering → TRIF-rekrytering
TBK1/IKKε → IRF3-fosforylering
IRF3-dimerisering → kärntranslokation
Typ I interferon → antiviral respons

Typ I interferon-effekter:

Antiviral protein: PKR, OAS, MxA
NK-cellaktivering: Ökad cytotoxicitet
MHC I upregulation: Förbättrat antigen-presentation
Apoptos-resistens: Bättre cellöverlevnad

🦠 Cellulära komponenter av medfött immunförsvar

🌳 Hematopoietisk stamcellsdifferentiation

Pluripotenta hematopoietiska stamceller (HSC) i benmärgen:

Myeloid linje

Granulocyter

Neutrofiler:

Frekvens: 50-70% av leukocyter
Lifespan: 1-2 dagar i cirkulation
Funktion: Akut bakteriell respons
Granula: Defensiner, myeloperoxidas

Eosinofiler:

Frekvens: 1-4% av leukocyter
Funktion: Parasitförsvar, allergi
Granula: Major basic protein

Basofiler:

Frekvens: <1% av leukocyter
Funktion: Allergisk respons
Granula: Histamin, heparin

Monocyter → Makrofager/DC

Monocyter: 2-8% av leukocyter
Vävnadsmakrofager: Resident fagocyter
Dendritiska celler: Antigen-presentation

Lymfoid linje

T-celler (Thymus):

CD4+ T-helper: Cytokinproduktion
CD8+ T-cytotoxic: Direkt celldödning
Regulatoriska T-celler: Immunsuppression

B-celler (Benmärg):

Plasmaceller: Antikroppsproduktion
Minnesceller: Långtidsimmunitet

NK-celler:

Cytotoxicitet: Virus- och tumorövervakining
Cytokinproduktion: IFN-γ, TNF-α

🍽️ Fagocyter och fagocytos

Neutrofiler - Första linjens försvarare

Extravasationsprocessen:

Rolling: Selektin-medierad initial binding
Aktivering: Kemokin-receptor-interaktion
Fast adhesion: Integrin-aktivering
Transmigration: Diapedesis genom endotel

Fagocytos

Opsonin-recognition: C3b, IgG, mannose
Phagosome formation: Bakteriell internalisering
Phagolysosome: Fusion med lysosomer
Bacterial killing: ROS och antimikrobiella enzymer

Degranulering

Specifik granula: Lactoferrin, lysozym
Azurofila granula: Myeloperoxidas, defensiner
Tertiary granula: Gelatinas, cathelicidin

NETs

NETosis: Chromatin-extracellulär release
Trap formation: DNA-nät med antimikrobiella proteiner
Pathogen containment: Förhindrar spridning

Makrofager - Vävnadens rengörare

Kupfferceller (Lever)

Clearance av bakterier från portal circulation
Järnrecycling från gamla erythrocyter

Alveolära makrofager

Surfactant homeostas
Clearance av inhalerade partiklar

Mikroglia (CNS)

CNS-immunövervakning
Synaptic pruning under utveckling

M1 (Klassiskt aktiverade)

Triggers: LPS, IFN-γ
Funktion: Proinflammatorisk
Produkter: TNF-α, IL-1β, NO

M2 (Alternativt aktiverade)

Triggers: IL-4, IL-13
Funktion: Anti-inflammatorisk
Produkter: IL-10, TGF-β, arginase

Dendritiska celler - Antigen-presentatörer

Professionella antigen-presenterande celler (APC):

DC-undertyper:

cDC1: Korspresentation av exogena antigen på MHC I
cDC2: MHC II-presentation, Th-cellaktivering
pDC: Typ I interferonproduktion vid viral detection

Antigen-processering:

Pathogen/antigen uptake → immatur DC
TLR-aktivering → mognad och migration
Lymfoid organ migration → T-cellkontakt
Antigen-presentation → T-cellaktivering

🔪 NK-celler (Natural Killer)

Medfött cytotoxiska lymfocyter

"Missing Self"-detektion

MHC I-övervakning:

Normalt: MHC I-expression → inhibitoriska signaler
Virusinfection/cancer: Minskad MHC I → minskad inhibition
NK-aktivering: Cytotoxisk respons

Inhibitoriska receptorer

KIR: HLA-A, B, C binding
CD94/NKG2A: HLA-E binding
NKG2A: Kvalitetskontroll av MHC I

Stress-induced ligander

Aktiverande receptorer:

NKG2D: MICA/B, ULBP (stress-inducerade)
DNAM-1: CD112/CD155 (adhesionsmolekyler)
NCR: NKp30, NKp44, NKp46

Cytotoxicitet

Granule exocytos
Perforin + granzym
Death receptor

Cytokiner

IFN-γ
TNF-α
GM-CSF

NK-minne

Antigen-specifik recall
Hepatit B-virus
Vaccination-minne

📡 Antigen-presentation och MHC

🏷️ Major Histocompatibility Complex (MHC)

Fundamental för själv/icke-själv-igenkänning och antigen-presentation
Lokalisering: Kromosom 6p21.3 - mest polymorfa regionen i humant genom

MHC Klass I (HLA-A, B, C)

Expression: Alla kärnförsedda celler
Struktur: α-kedja + β2-mikroglobulin
Peptid-bindning: 8-10 aminosyror
T-cellinteraktion: CD8+ T-celler (Tc)

MHC Klass II (HLA-DR, DQ, DP)

Expression: APC (DC, makrofager, B-celler)
Struktur: α + β-kedja
Peptid-bindning: 12-25 aminosyror
T-cellinteraktion: CD4+ T-celler (Th)

🏗️ MHC Klass I-pathway

"Endogen pathway" - Presentation av cytosoliska proteiner

Proteasomal degradation

26S Proteasom-komplex
Ubiquitin-målning för degradation
Immunoproteasom: IFN-γ-inducerat
Peptidlängd: 3-25 aminosyror

→

TAP-transport

TAP1/TAP2 heterodimär
ATP-beroende transport
8-16 aminosyror preferens
Transport till ER-lumen

→

ER-processering

Peptide Loading Complex
Tapasin kvalitetskontroll
ERAP1 peptid-trimning
MHC I-stabilisering

→

Cellytepresentation

Golgi-processering
Vesikeltransport
CD8+ T-cellövervakning
Endocytos och recycling

📥 MHC Klass II-pathway

"Exogen pathway" - Presentation av endocyterade/fagocyterade antigen

MHC II-syntes

Invariant chain (Ii) stabilisering
CLIP blockerar peptid-bindning
ER-exit signal
Transport till endosomer

→

Endosomal processering

pH-gradient (6.5 → 4.5)
Cathepsin-aktivering
Protein degradation
12-25 aa peptider

→

HLA-DM exchange

CLIP-avlägsnande
Peptid-exchange
Kvalitetskontroll
HLA-DO-reglering

→

CD4+ aktivering

MIIC-fusion med membran
MHC II clustering
TCR-scanning
Costimulation (CD80/86)

🔄 Korspresentation (Cross-presentation)

Exogena antigen på MHC I - Kritiskt för CD8+ T-cell priming

Cytosolisk pathway

Phagosome-to-cytosol translocation: Sec61-medierad export
Cytosolic degradation: Proteasomal processing
TAP-transport: Återimport till ER
Klassisk MHC I loading: Samma som endogen pathway

Vakuolar pathway

Phagosomal processing: Cathepsin S/L degradation
MHC I loading: Direkt i phagosome
TAP-independent: Ingen cytosolisk translocation

cDC1 är speciellt effektiva på korspresentation

🔄 Komplementsystemet

💥 Komplementkaskad-översikt

30+ plasmaproteiner som arbetar i kaskadliknande aktivering

Huvudfunktioner:

Opsonisering: C3b-markering för förbättrad fagocytos
Inflammation: C3a, C5a anafylatoxiner
Cytolys: Membrane Attack Complex (MAC)
Immunkomplex-clearance: C3b-opsonisering för RBC-transport

Klassiska pathway

Antikropp-initierad aktivering

Initiering:

C1q-bindning: Till Fc-region av IgM/IgG
C1r-aktivering: Konformationsändring
C1s-klyvning: Serinproteas-aktivering

Amplifiering:

C4-klyvning → C4a + C4b
C2-klyvning → C2a + C2b
C4b2a-bildning (C3 convertase)
C3-klyvning → amplification

Alternativ pathway

Spontan C3-hydrolys aktivering ("tick-over")

Spontan initiering:

C3(H2O): Spontan C3-hydrolys
Factor B-bindning: Till C3(H2O)
Factor D-klyvning: Ba + Bb fragment
C3(H2O)Bb: Initial C3 convertase

Amplification loop:

C3b-deposition: På patogen-ytor
C3bBb-bildning: Alternativ C3 convertase
Properdin: Stabiliserar C3bBb
C5 convertase: C3bBbC3b

Lectin pathway

Kolhydrat-pattern-igenkänning på patogen-ytor

Pattern recognition:

MBL: Mannose-binding lectin
Ficoliner: Ficolin-1, -2, -3
Ligander: Mannose, N-acetylglukosamine

MASP-aktivering:

MASP-1: C2-cleavage
MASP-2: C4-cleavage
C4b2a: Samma som klassisk

🎛️ Komplementreglering

Strikt reglering för att förhindra värdvävnadsskada

Fluid-phase regulatorer

C1-Inhibitor (C1-INH):

Targets: C1r, C1s, MASP-1/2
Mechanism: Serinproteas-inhibitor (serpin)
Deficiency: Hereditary angioedema

Factor H:

Function: C3bBb convertase decay
Co-factor: För Factor I-medierad C3b cleavage
Self-recognition: Heparan sulfat-binding

Factor I:

Function: C3b/C4b proteolytic inactivation
Co-factors: Factor H, MCP, CR1
Products: iC3b (opsonically active)

Membran-bundna regulatorer

DAF (CD55):

Function: Accelererar C3/C5 convertase decay
GPI-anchored: Bred celltypsdistribution
Complement evasion: Pathogen-uttryck (vissa virus)

MCP (CD46):

Function: Co-factor för Factor I
Transmembrane: Signaling capacity
T-cell regulation: Tr1-cellsdiffentiation

CD59 (Protectin):

Function: MAC-assembly inhibition
Mechanism: C8/C9-binding blockering
Clinical relevance: PNH (Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria)

📡 Komplementreceptorer

CR1 (CD35)

Ligand: C3b, C4b
Clearance, co-factor
RBC immunkomplex-transport

CR2 (CD21)

Ligand: C3d, C3dg
B-cellreceptor co-receptor
EBV-receptor

CR3/CR4

Ligands: iC3b, ICAM-1
Adhesion, fagocytos
Neutrofiler, makrofager

⚔️ Adaptivt immunförsvar - Grundprinciper

🎯 Adaptiv immunitet-kännetecken

Specificitet

Antigen-recognition: Unika receptorer för varje lymphocyt
Clonal selection: Antigen-driven expansion
Epitope recognition: Distinkta antigena determinanter

Immunologiskt minne

Primär respons: Initial, långsammare aktivering
Sekundär respons: Snabbare, starkare recall-respons
Long-lived cells: Minnesceller och långlivade plasmaceller

Diversity

Receptor diversity: 10¹¹+ unika antigenreceptorer
Somatic recombination: VDJ-rekombination
Somatic hypermutation: Affinitets-mognad

Själv-tolerans

Central tolerance: Thymus/benmärgs-selection
Peripheral tolerance: Anergy, deletion, suppression
Regulatory mechanisms: Treg-cells, checkpoints

🌱 Lymfocytutveckling

B-cellsutveckling (Benmärg)

Pro-B cell

Heavy chain rearrangement: VDJ recombination
Markers: CD19+, CD10+
Checkpoint: Funktionell heavy chain

Pre-B cell

Light chain rearrangement: VJ recombination
Pre-BCR expression
Selection: Functional pre-BCR signal

Immature B cell

Complete BCR: Heavy + light chain
Central tolerance: Self-antigen screening
Negative selection

Mature B cell

Peripheral circulation
Naive state
Co-receptors: CD19, CD21, CD81

T-cellsutveckling (Thymus)

Double Negative (CD4-CD8-)

TCR β-chain rearrangement: VDJ recombination
β-selection: Pre-TCR checkpoint
Proliferation: β-selection-driven expansion

Double Positive (CD4+CD8+)

TCR α-chain rearrangement: VJ recombination
Positive selection: MHC-restricted TCR
Survival signal: Self-MHC recognition

Single Positive

Negative selection: High-avidity self-reaktion
Lineage commitment: CD4+ vs CD8+
Thymic emigration: Mature naive T cells

🔬 Lucas fall - Immundefekt-perspektiv

X-linked Agammaglobulinemi (XLA)

BTK (Bruton's Tyrosine Kinase) defekt - B-cellsutvecklings-block

BTK-normal funktion

Pre-BCR signaling: Kritisk för pro-B → pre-B transition
BCR signaling: Antigen-responsiveness
Ca²⁺ signaling: PLC-γ2 activation
B-cell survival: Anti-apoptotic signals

Konsekvenser av BTK-brist

B-cell developmental arrest: Block på pre-B-cellsstadium
Agammaglobulinemi: Frånvarande/låga immunglobuliner
Recurrent infections: Bacterial pathogens (encapsulated)
Normal T-cell function: Cellular immunity bevarad

Typiska patogener

Encapsulated bacteria: S. pneumoniae, H. influenzae
Staphylococci: S. aureus skin infections
Enteroviruses: Chronic CNS infections
Mycoplasma: Respiratory tract infections

Relativt skyddad mot

Intracellular pathogens: Virus, Mycobacteria
Fungal pathogens: (except chronic mucocutaneous)
Parasites: Malaria, Toxoplasma

🎥 Studievideos: Immunförsvar del 1

Video 1: MHC Klass I

Antigen-processering och presentation på MHC I.

Video 2: MHC Klass II

Exogen antigen-presentation på MHC II.

Video 3: Komplementsystemet

Komplementkaskader och deras funktioner.

Video 4: Adaptivt immunförsvar

B- och T-cellers roller i immunsvar.

Video 5: Lymfoid organ

Lymfsystem och immuncellutveckling.

📚 Videostudietips

Video 1-2: Förstå skillnaden mellan MHC I och II pathways
Video 3: Lär dig komplementkaskadens tre vägar
Video 4: Koppla B-celldefekten till Lucas symtom
Video 5: Förstå var immunsystemet utvecklas och mognar

🔄 Fallintegration: Immundefekt och klinisk presentation

🧬 Molekylär → Klinisk koppling

Lucas fall illustrerar hur en enda gendefekt kan leda till systemisk immundefekt och livshotande infektioner.

BTK-defekt → B-cellbrist

BTK-mutation blockerar B-cellutveckling → ingen antikroppsproduktion → bakteriell infektionssusceptibilitet

Infektionsmönster → Diagnostisk ledtråd

Återkommande bakteriella infektioner + låga Ig-nivåer → tyder på humoralt immundefekt

Bevarad cellulär immunitet

Normal T-cellfunktion → skydd mot intracellulära patogener men problem med extracellulära bakterier

X-kopplad ärftlighet

Endast pojkar drabbade + maternal släkthistoria → X-linked recessiv ärftlighet

🏥 Klinisk handläggning av XLA

Behandlingsstrategi

Immunoglobulin-substitution: IVIG eller SCIG livslång
Profylaktisk antibiotikabehandling: Förebygga infektioner
Tidig behandling: Aggressiv antibiotikaterapi vid infektioner
Undvikande av levande vacciner: Risk för disseminerad infektion
Genetisk rådgivning: Familjeplanering och prenatal diagnostik

Uppföljning

IgG-nivåer: Regelbunden monitorering
Infektionsfrekvens: Utvärdering av behandlingsrespons
Lungfunktion: Förebygga kronisk lungsjukdom
Vaccination: Inaktiverade vacciner fortfarande viktiga

📝 Sammanfattning

🏰 Medfött immunförsvar

Barriärer: Hud, slemhinnor
PRR: TLR-receptorer
Fagocyter: Neutrofiler, makrofager
NK-celler: Missing self

📡 Antigen-presentation

MHC I: Endogen pathway
MHC II: Exogen pathway
Cross-presentation
DC: Professionella APC

🔄 Komplement

Klassisk: Antikropp-initierad
Alternativ: Spontan aktivering
Lectin: Kolhydrat-igenkänning
MAC: Cytolys

⚔️ Adaptivt immunförsvar

Specificitet och minne
B-celler: Antikroppar
T-celler: CD4+ och CD8+
XLA: BTK-defekt

🏥 Kliniska pärlor

XLA-debut: Symtom börjar vid 6 månaders ålder när maternella antikroppar försvinner

TLR-defekter: Specifika infektionsmönster baserat på vilken TLR som saknas

Komplementbrist: C1-C4 → immunkomplex-sjukdom, C5-C9 → Neisseria-infektioner

NK-celldefekt: Återkommande herpesvirus-infektioner och malignitet