Immunförsvaret del 1

Innan en patogen ens möter immuncellerna måste den ta sig förbi kroppens fysiska, kemiska och mikrobiella barriärer. De är ständigt aktiva, och det mesta som angriper oss stoppas redan här utan att vi märker det. Fyra stora portar:

Hos Lucas sviktar slemhinnorna på flera fronter samtidigt: luftvägar, hud och tarm. Det talar för att problemet inte sitter i en enskild barriär utan i immuncellerna som ska backa upp dem. När en patogen väl bryter igenom tar nästa försvarslinje vid.

Det medfödda försvaret kan inte känna igen varje enskild mikrob. I stället letar det efter konserverade molekylmönster som är gemensamma för hela patogenklasser, kallade PAMP (pathogen-associated molecular patterns). Dessa känns igen av PRR (pattern recognition receptors). Mönstren är livsnödvändiga för mikroben och kan inte enkelt muteras bort, vilket gör systemet svårt att lura. Viktigast bland PRR är Toll-like-receptorer (TLR). Vissa sitter i cellmembranet och spanar efter bakteriella ytmolekyler; andra sitter i endosomer och fångar virala nukleinsyror när en upptagen partikel bryts ned.

TLR1/2/4/5/6 sitter på cellmembranet; TLR3/7/8/9 i endosomer. pDC (plasmacytoida dendritiska celler) bär TLR7/8. Bakteriellt DNA känns igen via TLR9 eftersom det saknar metylering, till skillnad från värdens eget DNA, som är metylerat och därför inte triggar receptorn.

TLR-signalering: två huvudvägar

När en TLR aktiveras kopplar den vidare via en av två adaptorvägar. Valet av väg avgör om svaret blir bredspektrad inflammation eller ett riktat antiviralt svar.

Bakteriella ytmolekyler triggar MyD88 → NF-κB och inflammation; virala nukleinsyror i endosomer triggar TRIF → IRF3 och typ I-interferon. Vilken TLR som saknas styr därmed vilket infektionsmönster som uppstår.

Alla immunceller härstammar från pluripotenta hematopoietiska stamceller (HSC) i benmärgen. Tidigt delar de upp sig i två huvudlinjer, och linjevalet avgör i stora drag om cellen hör hemma i det medfödda eller det adaptiva försvaret:

NK-cellerna är undantaget: de tillhör den lymfoida linjen men agerar som en del av det medfödda försvaret och behöver ingen tidigare exponering för att döda. Den dubbla naturen återkommer längre fram.

Neutrofiler är första linjens fagocyter och anländer snabbast till en infektionshärd. Men de lever i blodet medan infektionen sitter i vävnaden, så de måste ta sig ut ur kärlet. Utvandringen (extravasation) sker i fyra steg, där varje steg bromsar cellen lite till tills den kan krypa rakt igenom kärlväggen:

1. 1Rolling, selektin-medierad initial bindning som får cellen att rulla längs endotelet
2. 2Aktivering, kemokin–receptor-interaktion signalerar att cellen ska stanna
3. 3Fast adhesion, integrin-aktivering låser fast cellen vid kärlväggen
4. 4Transmigration, diapedes, cellen pressar sig igenom endotelet ut i vävnaden

Väl framme har neutrofilen tre kompletterande sätt att oskadliggöra mikroben: den kan äta upp den (fagocytos), tömma sina granula med antimikrobiella ämnen rakt på den (degranulering), eller offra sig själv och spinna ett klibbigt nät av DNA som fångar bakterierna (NETs).

Vävnadsmakrofager: residenta fagocyter

Neutrofilerna är kortlivade snabbinsatsstyrkor; makrofagerna sitter i stället permanent i vävnaderna. De har olika namn beroende på var de bor, men städar gemensamt undan döda celler och mikrober och larmar resten av immunförsvaret:

Kupfferceller (lever)

Clearance av bakterier från portalcirkulationen och återvinning av järn från gamla erytrocyter.

Alveolära makrofager

Upprätthåller surfaktanthomeostas och rensar bort inhalerade partiklar i lungorna.

Mikroglia (CNS)

Immunövervakning av centrala nervsystemet och synaptisk pruning under utvecklingen.

Makrofagpolarisering

Makrofager kan stämmas om efter behov. Beroende på vilka signaler de möter polariseras de mot en proinflammatorisk (M1) eller en läkande, anti-inflammatorisk (M2) profil:

Dendritiska celler: professionella APC

Dendritiska celler (DC) är immunförsvarets bästa antigenpresenterande celler (APC). De fångar antigen i vävnaden och bär det till lymfknutan, där T-cellerna väntar. Tre huvudtyper med olika specialiteter:

cDC1

Specialiserade på korspresentation, lägger exogena antigen på MHC I och primar därmed CD8+ T-celler.

cDC2

Presenterar antigen på MHC II och aktiverar främst CD4+ T-hjälparceller.

pDC

Plasmacytoida DC; producerar stora mängder typ I-interferon vid viral detektion.

Dendritcellen bygger bron mellan det medfödda och det adaptiva försvaret. Resan från vävnad till T-cellkontakt sker i fyra steg:

1. 1Antigenupptag i vävnaden → immatur DC
2. 2TLR-aktivering → mognad och migration
3. 3Migration till lymfoid organ → T-cellkontakt
4. 4Antigenpresentation → T-cellaktivering

NK-celler är medfödda cytotoxiska lymfocyter som dödar virusinfekterade och maligna celler utan föregående exponering för antigenet. Beslutet att döda eller skona styrs av en avvägning mellan aktiverande och inhibitoriska signaler. Summan avgör om målcellen får leva.

"Missing self": MHC I-övervakning

Logiken kallas "missing self": friska celler visar upp MHC klass I, vilket håller NK-cellen lugn. Många virus och tumörer drar ner sitt MHC I-uttryck för att gömma sig för CD8+ T-celler, men då försvinner just den signal som hämmade NK-cellen, och den slår till i stället.

1. 1Normalt: MHC I-uttryck ger inhibitoriska signaler → NK vilar
2. 2Virus/cancer: minskad MHC I → minskad inhibition
3. 3Resultat: NK-aktivering och cytotoxisk respons

NK-cellen verkar på flera plan: den dödar direkt, larmar via cytokiner och bidrar även till ett slags immunologiskt minne:

MHC (Major Histocompatibility Complex) låter immunförsvaret skilja själv från icke-själv. Molekylerna fungerar som ett skyltfönster där cellen visar upp ett urval av sina egna peptider för förbipasserande T-celler. Lokus ligger på kromosom 6p21.3 och är den mest polymorfa regionen i hela det humana genomet. Den enorma variationen mellan individer är just därför vävnadstypning vid transplantation är så svår.

Tumregel: MHC I visar upp vad cellen producerar inifrån (endogent) för CD8+ T-celler, medan MHC II visar upp vad APC:n ätit utifrån (exogent) för CD4+ T-celler. "8 × 1 = 8" respektive "4 × 2 = 8" är ett vanligt minnestrick för vilken CD-molekyl som hör till vilken klass.

MHC klass I-pathway (endogen)

Den endogena vägen tar prover på proteiner som tillverkas inuti cellen, inklusive virusproteiner vid infektion, och lägger dem på MHC I. Vägen går från proteasomen, via en ATP-driven transportör in i endoplasmatiska retiklet, till färdig presentation på cellytan:

1. 1Proteasomal nedbrytning: 26S-proteasom, ubiquitin-märkning; immunoproteasom IFN-γ-inducerat; peptider 3–25 aa
2. 2TAP-transport: TAP1/TAP2-heterodimer, ATP-beroende, 8–16 aa, transport till ER-lumen
3. 3ER-processering: peptide loading complex, tapasin-kvalitetskontroll, ERAP1-trimning, MHC I-stabilisering
4. 4Cellytepresentation: Golgi-processering, vesikeltransport, CD8+ T-cellövervakning

MHC klass II-pathway (exogen)

Den exogena vägen hanterar i stället sådant som APC:n tagit upp utifrån via endocytos. Knepet är att hindra MHC II från att binda cellens egna peptider för tidigt, vilket löses med en blockerande invariant kedja (Ii/CLIP) som byts ut först i endosomen:

1. 1MHC II-syntes: invariant chain (Ii) stabiliserar, CLIP blockerar peptidbindning, ER-exit, transport till endosomer
2. 2Endosomal processering: pH-gradient 6,5 → 4,5, katepsin-aktivering, proteinnedbrytning, 12–25 aa-peptider
3. 3HLA-DM-utbyte: CLIP avlägsnas, peptidutbyte, kvalitetskontroll, HLA-DO-reglering
4. 4CD4+-aktivering: MIIC-fusion med membran, MHC II-klustring, TCR-scanning, kostimulering (CD80/86)

Korspresentation: exogena antigen på MHC I

Ett problem återstår: hur primas en CD8+ T-cell mot ett virus som inte själv infekterar dendritcellen? Lösningen är korspresentation, där APC:n undantagsvis lägger exogent antigen på MHC I. Det sker via två vägar:

Korspresentation gör det möjligt att prima CD8+ T-celler mot patogener som inte själva infekterar APC:n. cDC1 är särskilt effektiva på detta, och därför centrala i antiviralt och antitumoralt försvar.

Komplementsystemet är ett "komplement" till antikropparna: över 30 plasmaproteiner som cirkulerar inaktiva tills de triggas och då aktiverar varandra i en kaskad där varje steg förstärker det nästa. Kaskaden ger fyra effekter: opsonisering (C3b märker mikroben för fagocytos), inflammation (C3a och C5a rekryterar celler), direkt cytolys (MAC borrar hål) och clearance av immunkomplex.

Alla tre vägarna konvergerar på en C3-konvertas. Klassisk och lektin bildar C4b2a; alternativ bildar C3bBb (stabiliseras av properdin) → C5-konvertas (C3bBbC3b). Ligander i lektinvägen: mannos, N-acetylglukosamin.

Reglering: skyddar värdvävnad

Komplementkaskaden är explosiv och måste hållas hårt i schack, annars angriper den även kroppens egna celler. Regleringen sker både i blodet (fluid-phase) och som skyddsmolekyler förankrade på värdcellernas yta. Brist på en regulator ger karakteristiska sjukdomar:

Komplementreceptorer

Komplementets effekter förmedlas via receptorer på immuncellerna. De binder olika spaltprodukter av C3 och länkar ihop komplement med fagocytos, immunkomplex-transport och B-cellsaktivering:

CR1 (CD35)

Ligand: Binder C3b och C4b

Clearance och kofaktorfunktion; medierar erytrocyttransport av immunkomplex till lever och mjälte.

CR2 (CD21)

Ligand: Binder C3d och C3dg

Koreceptor i B-cellreceptorkomplexet som sänker tröskeln för B-cellaktivering; fungerar även som EBV-receptor.

CR3 / CR4

Ligand: Binder iC3b och ICAM-1

Medierar adhesion och fagocytos hos neutrofiler och makrofager.

Det medfödda försvaret är snabbt men trubbigt; det adaptiva är långsammare men precist och lärande. Fyra kännetecken förklarar varför vi bara får vissa sjukdomar en gång och varför vacciner fungerar:

B-cellsutveckling (benmärg)

B-cellerna mognar i benmärgen och bygger sin antikroppsreceptor (BCR) stegvis. Vid varje steg finns en checkpoint som bara släpper vidare celler med en funktionell receptor. Det är här Lucas sjukdom slår till, så håll sekvensen i minnet:

1. 1Pro-B-cell: heavy chain-rearrangemang (VDJ); markörer CD19+, CD10+; checkpoint = funktionell tung kedja
2. 2Pre-B-cell: light chain-rearrangemang (VJ); pre-BCR-uttryck; selektion via funktionell pre-BCR-signal
3. 3Immatur B-cell: komplett BCR (tung + lätt kedja); central tolerans; negativ selektion mot självantigen
4. 4Mogen B-cell: perifer cirkulation; naivt tillstånd; koreceptorer CD19, CD21, CD81

T-cellsutveckling (thymus)

T-cellerna lämnar benmärgen omogna och vandrar till thymus för en sträng dubbel examination: positiv selektion behåller celler som känner igen kroppens eget MHC, negativ selektion rensar bort dem som binder självantigen för starkt. Bara en liten andel klarar båda och får lämna thymus:

1. 1Dubbelnegativ (CD4−CD8−): TCR β-kedja-rearrangemang (VDJ); β-selektion (pre-TCR-checkpoint); proliferation
2. 2Dubbelpositiv (CD4+CD8+): TCR α-kedja-rearrangemang (VJ); positiv selektion (MHC-restriktion); överlevnad via själv-MHC-igenkänning
3. 3Enkelpositiv: negativ selektion mot högaviditets-självreaktion; linjeval CD4+ vs CD8+; thymisk emigration som mogen naiv T-cell

Nu kan vi knyta ihop fallet. Utredningen visade frånvarande BTK-protein (flödescytometri) och en mutation i BTK-genen (Xq21.3–q22), med karyotyp 46,XY. Diagnosen blev X-linked agammaglobulinemi (Brutons sjukdom), en B-cellsutvecklingsdefekt där en enda gendefekt förklarar hela den brokiga bilden.

BTK (Brutons tyrosinkinas) är ett signalprotein som B-cellen behöver redan vid pre-BCR-steget. Utan fungerande BTK fastnar utvecklingen på pre-B-stadiet i benmärgen, mogna B-celler bildas aldrig och antikropparna uteblir helt. Tabellen kopplar varje normal BTK-funktion till vad som går förlorat:

Infektionsmönster: vad fynden förklarar

Antikropparna saknas men T-cellerna fungerar, så mottagligheten blir selektiv. Det förklarar varför Lucas slogs ner av just inkapslade bakterier, som kroppen behöver opsoniserande antikroppar för att rensa, men i stort förskonades från virus och andra intracellulära patogener:

Differentialdiagnoser

Innan man landar i XLA bör andra orsaker till nedsatt immunförsvar ha övervägts, både andra medfödda immundefekter och förvärvade (sekundära) orsaker som kan ge en liknande bild:

Klinisk handläggning

Lucas kan aldrig själv tillverka antikroppar, så behandlingslogiken är enkel: ge honom antikropparna utifrån och håll infektionerna stången tills de verkar. Behandlingen är livslång och kräver noggrann uppföljning:

Fallet har spänt över hela immunförsvarets bredd. De fyra blocken samlade, som snabb avstämning inför tentan:

Video 1–2 skiljer MHC I- och II-pathways åt, video 3 går igenom komplementets tre vägar, video 4 kopplar B-celldefekten till Lucas symtom och video 5 visar var immunsystemet utvecklas och mognar.