🏗️

PBL Fall 7: ECM

Bindvävsstruktur, celladhesion och vävnadsintegritet

Cellbiologi

🎯 Läringsmål

🏗️

ECM-struktur

Kollagen, elastin, proteoglykaner och basalmembran

🔗

Celladhesion

Integriner, selektiner och cell-matrix-interaktioner

🧩

Cell junctions

Tight junctions, adherens junctions, desmosomer

⚙️

Cytoskelett

Aktin, myosin, mikrotubuli och intermediärfilament

🩺

Klinisk relevans

Bindvävssjukdomar och deras molekylära grund

🏃

Cellmigration

Kemotaxi, diapedesis och inflammatoriska processer

💡 Studietips

Läs både PBL-materialet och tentamenssammanfattningarna för bästa förståelse. PBL-fallen ger djupare kontext medan sammanfattningarna fokuserar på tentamensrelevant material.

📚 Om detta PBL-fall

Detta fall utforskar extracellulär matrix och bindväv genom en ung kvinna med ovanliga symtom. Du kommer att förstå kollagenstruktur, celladhesion, cytoskelett och hur störningar i ECM påverkar vävnadsintegritet.

🎯 Varför detta är viktigt

ECM utgör kroppens strukturella ramverk. Defekter leder till bindvävssjukdomar som påverkar hud, leder, kärl och organ. Förståelse är grundläggande för patofysiologi.

👤 Fallbeskrivning: Mias flexibilitet

En ovanlig kombination symtom

Mia, 22 år, söker för återkommande ledproblem:

🔸 Hyperflexibla leder - Kan böja tummen till handleden
🔸 Återkommande luxationer - Axlar och knän "hoppar ur led"
🔸 Hudförändringar - Mjuk, sammetsaktig, hyperelastisk hud
🔸 Dålig sårläkning - Atrofiska ärr, "cigarettpappersärr"
🔸 Blåmärken - Lätt att få stora hematom
🔸 Kronisk smärta - Muskulo-skeletal värk

🔬 Klinisk undersökning

Ledmobilitet (Beighton Score: 8/9):

Tumme till handlov: Bilateralt möjligt
Lillfinger hyperextension: >90° bilateralt
Armbågar: Hyperextension >10°
Knän: Hyperextension >10°
Framåtböjning: Handflator på golv med raka ben

Hudförändringar:

Hyperelasticitet: Huden kan dras ut >1.5 cm
Sammetsmjuk textur: Ovanligt len hudkänsla
Translucens: Kärl synliga genom huden
Atrofiska ärr: Tunna, vida ärr på knän och armbågar

👨‍👩‍👧‍👦 Familjehistoria

Mamma (48 år):

Liknande ledproblem i ungdomen
Hjärtklaffsprolapser (ekokardiografi)
Återkommande tarmproblem

Mormor (74 år):

Flera arteriella aneurysm
Tidig artros trots "mjuka leder"
Katarakt i ung ålder

🔍 Utredning och fynd

Genetisk analys

COL5A1 mutation: Heterozygot patogen variant
Kollagen V-brist: Reducerad syntes av normal kollagen
Ärftlighet: Autosomal dominant

Bildgivning:

Ekokardiografi: Lindrig mitralisprolaps
Röntgen leder: Normal benstruktur, inga frakturer
MRI knä: Förtunnad ledkapsel

Laboratorie:

Kollagentypning: Abnorm kollagen V/I-ratio
Elektronmikroskopi: Irregulära kollagenfibriller
Biochemiska markörer: Förhöjda kollagennedbrytningsprodukter

🤔 Differentialdiagnos

Bindvävssjukdomar:

Ehlers-Danlos syndrom klassisk typ - COL5A1/COL5A2
EDS hypermobil typ - Okänd genetik, mildare
Marfan syndrom - FBN1, mer kardiovaskulär
Osteogenesis imperfecta - COL1A1/COL1A2

Förvärvade tillstånd:

Benign ledmobilitet
Hypermobilitetssyndrom
Reumatoid artrit (ung debut)

🏗️ Extracellulär matrix - Struktur och funktion

🧱 ECM-komponenter

Kollagen - Strukturell ryggrad

Kollagen typ I (90% av allt kollagen)

Lokalisering: Ben, hud, senor, ligament
Struktur: [α1(I)]₂α2(I) triple helix
Funktion: Huvudsakligt strukturellt kollagen
Patologi: Osteogenesis imperfecta

Kollagen typ II

Lokalisering: Brosk, glaskropp
Struktur: [α1(II)]₃ homotrimer
Funktion: Brosktillhörighet och elasticitet

Kollagen typ III

Lokalisering: Kärlväggar, hud, inälvor
Egenskaper: Tunnare fibriller, mer flexibel
Funktion: Tidig sårläkning, kärlintegritet

Kollagen typ IV

Lokalisering: Basalmembran
Struktur: Nätverk istället för fibriller
Funktion: Filtreringsbarriär, cellstöd

Kollagen typ V (Mias defekt)

Funktion: Reglerar kollagen I-fibrillbildning
Lokalisering: Co-distribuerad med kollagen I
Patologi: EDS klassisk typ

Kollagensyntes

Intracellulär fas:
- Pro-kollagen-syntes i rER
- Hydroxylering (vitamin C-beroende)
- Glykosylering och triple helix-bildning
Extracellulär fas:
- Sekvestrering och propeptidklyvning
- Självassociering till fibriller
- Korsbindning (lysyl oxidase)

Elastin - Elasticitet och återfjädring

Struktur och egenskaper:

Komposition: Hydrofobasaminosyror (glycin, prolin)
Korsbindningar: Desmosine och isodesmosine
Egenskaper: Kan sträckas 150% och återgå
Lokalisering: Kärlväggar, lungor, hud

Elastiska fibrer

Mikrofibrillar kärna: Fibrillin-1 och -2
Elastisk kärna: Amorft elastin
Assemblering: Mikrofibiller som mall för elastin

Klinisk relevans

Marfan syndrom: Fibrillin-1 mutation
Åldrande: Elastinnedbrytning och -förlust
Emfysem: Elastaspåverkan på lungelastin

Proteoglykaner - Hydratisering och volume

Struktur: Kärnprotein + Glykosaminoglykankedjor (GAG)

Hyaluronsyra

Inte kovalent bunden till protein
Extremt hydrofilt
Hög molekylvikt

Chondroitinsulfat

Huvudsakligt GAG i brosk
Kompressionsresistens

Heparansulfat

Basalmembran
Tillväxtfaktorbindning

Funktioner:

Vätskehomostas: Skapar hydrogel
Jonbyte: Negativ laddning binder katjoner
Molekylfiltrering: Storleks- och laddningsbarriär
Signaling: Tillväxtfaktor-reservoir

🧱 Basalmembran - Specialiserad ECM

Lamina lucida

Lokalisering: Närmast cellen
Komponenter: Laminin, entaktin/nidogen
Funktion: Celladhesion via integriner

Lamina densa

Komponenter: Kollagen IV, perlekan
Struktur: Nätverk av kollagen IV
Funktion: Strukturell integritet

Basalmembranfunktioner:

Strukturellt stöd: Epitelial ankring
Filtreringsbarriär: Glomerulär filtration
Gräns-definition: Vävnadsseparation
Signalplattform: Tillväxtfaktor-presentation

🔗 Celladhesion och integriner

🧬 Integrin-familjen

Heterodimär struktur: α- och β-underenheter

Inside-out signaling

Intracellulära signaler → konformationsändring → ökad affinitet

Talin-bindning till β-svans
Förändring från böjd till extended konformation
Exponering av ligand-bindande site

Outside-in signaling

Ligand-bindning → kluster-bildning → intracellulär signaling

Fokal adhesion-bildning
Cytoskelett-koppling
Kinase-aktivering

Viktiga integrin-subtyper

α1β1, α2β1:

Ligander: Kollagen typ I, IV

Funktion: ECM-adhäsion

α5β1:

Ligand: Fibronektin (RGD-sekvens)

Funktion: Klassisk fibronektin-receptor

αVβ3:

Ligander: Vitronektin, fibrinogen

Funktion: Angiogenes, trombocytaktivering

α6β4:

Ligand: Laminin

Funktion: Hemidesmosom-bildning

🎯 Fokala adhesioner

Stora proteinkomplex som länkar integriner till aktincytoskelett

Nyckelkomponenter

Talin:

Binder direkt till integrin β-svans
Aktiverar integriner
Länkar till aktin

Vinculin:

Förstärker integrin-aktin-koppling
Kraftsensor
Stabiliserar fokala adhesioner

Signalkomponenter

Paxillin:

Scaffolding-protein
Signaling hub
Adapter för kinaser

FAK (Focal Adhesion Kinase):

Tyrosinkinase
Signaling från adhesioner
Reglerar cellmigration

Mekanotransduktion

Kraftsensing: Fokala adhesioner fungerar som "mechanosensors"

Kraft-beroende förstärkning: Mer kraft → starkare adhesioner
Protein-konformationsändringar: Kraft exponerar bindningsställen
Cellulär respons: Genexpression, polaritet, migration

🩸 Selektiner och immunglobuliner

L-selektin

Expression: Leukocyter
Funktion: Initial rolling på endotel
Ligander: GlyCAM-1, CD34

E-selektin

Expression: Aktiverat endotel
Induktion: TNF-α, IL-1
Funktion: Leukocyt-recruitment

P-selektin

Lokalisation: Weibel-Palade bodies, α-granula
Snabb translokation: Till cellyta vid aktivering
Funktion: Akut inflammation

ICAM-1 (CD54)

Expression: Endotel, leukocyter
Ligand: LFA-1 (αLβ2)
Funktion: Fast adhesion, transmigration

VCAM-1 (CD106)

Expression: Aktiverat endotel
Ligand: VLA-4 (α4β1)
Specifikt för: Monocyter, lymfocyter

🧩 Celljunctions - Vävnadsintegritet

🔒 Tätningsjunctions (Tight Junctions)

Funktion: Skapar semipermeabel barriär mellan celler

Claudiner

Familj: 27 medlemmar
Funktion: Bestämmer permeabilitetsegenskaper
Vävnadsspecificitet: Olika claudiner olika vävnader
Exempel: Claudin-1 (hud), Claudin-5 (blod-hjärnbarriär)

Occludin

Struktur: 4 transmembranäradomäner
Funktion: Reglerar tight junction-stabilitet
Fosforylering: Dynamisk reglering

JAMs

Familj: Immunoglobulin-like
Funktion: Cell-cell-adhäsion
Roll: Leukocyt transmigration

Kliniska exempel

Blod-hjärnbarriär: Claudin-5, extremt tät
Tarmepitel: Claudin-2, Na⁺-permeable
Njurtubuli: Claudin-16, Mg²⁺-permeabel

🤝 Adherens Junctions

Funktion: Aktin-aktin-koppling mellan celler

Kadheriner

E-cadherin (Epithelial):

Lokalisering: Epitelceller
Ca²⁺-beroende: Homophilic binding
EMT: Förloras vid epithelial-mesenchymal transition

N-cadherin (Neural):

Lokalisering: Neuroner, endotel
Migration: Viktigt för neural utveckling

Cateniner

α-catenin: Länkar till aktin-cytoskelett
β-catenin: Länkar cadherin till α-catenin
γ-catenin (plakoglobin): Alternativ till β-catenin
p120-catenin: Reglerar cadherin-stabilitet

🔗 Desmosomer

Funktion: Intermediate filament-koppling för mekaniskt motstånd

Transmembranproteiner:

Desmoglein: Cadherin-like, autoantigen i pemphigus
Desmokollin: Heterophilic med desmoglein

Intracellulära proteiner:

Plakoglobin: Armadillo-familj, likt β-catenin
Desmoplakin: >300 kDa, förankrar intermediate filaments

Vävnadsspecificitet

Hud: Motstånd mot mekanisk stress
Hjärta: Intercalated discs
Tarmepitel: Mindre framträdande än adherens junctions

⚡ Gap Junctions

Funktion: Intracellulär kommunikation via direkta kanaler

Connexin-familjen

Struktur: 4 transmembranära domäner
Hexamer: 6 connexiner = 1 connexon
Kanal: 2 connexoner från adjacent celler
Pordiameter: ~1.5 nm

Cx43: Hjärta, många vävnader

Cx32: Lever, myeliniserande celler

Cx26: Inneöra, hudkonfigurations

Elektrisk koppling

Hjärtmuskel: Snabb depolarisering
Glatt muskel: Synkroniserad kontraktion
Nervvävnad: Elektriska synapser

Metabolisk koppling

Glukos, ATP: Energidelning
Ca²⁺, cAMP: Signalmolekyler
Små molekyler: <1000 Da

⚙️ Cytoskelettets komponenter

🏃 Aktinfilament och Myosin

Struktur: Dubbel-spiralformad polymer av G-aktin

Aktindynamik

Polymerisering:

Nuckeation: Arp2/3-komplex, formin
Barbed end (+): Snabb tillväxt
Pointed end (-): Långsam tillväxt
Treadmilling: Addition vid + end, förlust vid - end

Regulatorproteiner:

Profilin: Facilitererar G-aktin addition
Thymosin β4: Sekvestrerar G-aktin
Cofilin: Destabiliserar F-aktin
Capping proteins: Blockerar barbed ends

Myosin motorproteiner

Myosin II:

Struktur: Filamentous, bipolar
Funktion: Kontraktil aktivitet
Regulering: Myosin light chain fosforylering
Lokalisering: Stress fibers, contractile ring

Myosin I, V:

Struktur: Monomär
Funktion: Membranassocierad transport
Cargo: Organeller, vesiklar

Cellulära funktioner

Cellform: Kortikal aktin bestämmer cellmorfologi
Migration: Lamellipodier och filopodier
Cytokinesis: Contractile ring
Endocytos: Invagination och vesikelpinching

🔗 Intermediärfilament

Diameter: 10 nm (mellan aktin 7 nm och mikrotubuli 25 nm)

Keratiner (typ I & II)

Lokalisering: Epitelceller
Heteropolymerer: Typ I + typ II
Funktion: Mekaniskt motstånd
Patologi: Epidermolysis bullosa

Vimentin (typ III)

Lokalisering: Mesenkymala celler
Homopolymer: Bara vimentin
EMT-markör: Ökar vid malign transformation

Neurofilament (typ IV)

Komponenter: NF-L, NF-M, NF-H
Lokalisering: Axoner
Funktion: Axonkaliber

Laminer (typ V)

Lokalisering: Kärnmembran
Funktion: Kärnstruktur
Patologi: Laminopatier

🛤️ Mikrotubuli

Komposition: α/β-tubulinheterdimerer i protofilament

Polaritet och dynamik

Polaritet:

Plus-end: β-tubulin exponerad, snabb dynamik
Minus-end: α-tubulin exponerad, långsam dynamik
MTOC: Microtubule organizing center (centrosom)

Dynamisk instabilitet:

Growth phase: GTP-tubulin addition
Shrinkage phase: GDP-tubulin dissociation
Catastrophe: Övergång growth → shrinkage
Rescue: Övergång shrinkage → growth

Motorproteiner

Kinesin:

Plus-end directed
Anterograd transport
ATP-driven

Dynein:

Minus-end directed
Retrograd transport
Mycket större än kinesin

🏃 Cellmigration och kemotaxi

🎯 Migrationsprocessen

Cellpolarisering

Etablering av framkant och bakkant:

Rac: Framkant, lamellipodiebildning
Cdc42: Framkant, filopodiebildning
RhoA: Bakkant, kontraktilitet

Membranprotrusion

Aktinpolymerisering driver framkant:

Arp2/3-komplex: Förgrenad aktinpolymerisering
Lamellipodier: Breda, tunna protrusioner
Filopodier: Smala, exploratoriska förlängningar

Adhäsionsbildning

Nya fokala adhesioner i framkant:

Integrin-aktivering: Inside-out signaling
ECM-kontakt: Substrat-adhäsion
Focal complex → focal adhesion: Mognad

Cellkontraktion

Myosin-driven sammandragning:

Stress fiber bildning: Aktin-myosin bundles
Kontraktil kraft: Drar cellkroppen framåt
Adhesion remodeling: Dynamisk omstrukturering

Bakkant-retraktion

Släppning av adhesioner och membranretraktion:

Adhesion disassembly: Fokal adhesion-nedbrytning
Integrin-internalisering: Endocytisk återvinning
Membrane retraction: Eliminering av bakkant

🧭 Kemotaxi

Gradient-sensing mekanism

Receptor-binding: Kemotaktiskt agens binder receptorer
Signal-amplification: Förstärkning av små gradientskillnader
Polarization: Asymmetrisk signaling → cellpolaritet
Directional migration: Rörelse mot högre koncentration

PI3K/PTEN-axis

PI3K: Aktiveras i framkant
PIP3-produktion: Lipidmarkör
PTEN: Restringe PIP3 till framkant
Rac-aktivering: Downstream av PIP3

cAMP-signaling

Adenylyl cyclase: Regional aktivering
PKA: Modulerar cytoskelett
CREB: Transkriptionell respons

🩸 Leukocyt-extravasation

Selektin-medierad rullning

P/E-selektin på aktiverat endotel
PSGL-1 på leukocyt
Låg affinitet, rullande kontakt

→

Integrin-aktivering

Kemokiner (IL-8, MCP-1)
Inside-out aktivering
LFA-1 → ICAM-1 binding

→

Diapedesis

PECAM-1 homophilic binding
JAM-familjen modulering
Para- eller transcellulär migration

EDS och inflammation

Defekt ECM: Förändrad leukocyt-migration
Endoteldysfunktion: Hyperpermeabilitet
Blödningstendens: Kärlväggssvaghet
Sårläkningsproblem: Defekt chemotaxis och fibroblast-funktion

🎥 Studievideos: ECM och celladhesion

Video 1: Extracellulär matrix

Grundläggande ECM-struktur och funktioner.

Video 2: Celladhesion och migration

Integriner, fokala adhesioner och cellrörlighet.

📚 Videostudietips

Video 1: Koppla ECM-struktur till Mias kollagendefekt
Video 2: Förstå hur integriner påverkas vid EDS

🔄 Fallintegration: ECM-defekter och kliniska konsekvenser

🧬 Molekylär → Fenotypisk brygga

Mias fall demonstrerar hur en genetisk defekt i kollagen V leder till systemiska bindvävsförändringar.

Kollagenassembling → Vävnadssvaghet

Kollagen V-brist stör kollagen I-fibrillbildning → tunnare, svagare kollagenfibrer

Hudförändringar → Kliniska fynd

Defekt kollagennätverk → hyperelasticitet, dålig sårläkning, atrofiska ärr

Ligament-laxitet → Ledmobilitet

Svaga ligament och ledkapslar → hypermobilitet, luxationer, kronisk smärta

Kärlväggsdefekt → Blödning

Defekt kollagen III/V i kärlväggar → ökad blödningstendens

🏥 Klinisk handläggning av EDS

Multidisciplinär vård

Genetisk rådgivning: Ärftlighetsmönster och familjeplanering
Orthopedisk vård: Ledstöd, träning, undvika luxationer
Dermatologisk vård: Sårbehandling, UV-skydd
Kardiovaskulär uppföljning: Klaffprolapser, aortadilatation
Smärthantering: Kronisk smärta vanligt

Klassisk typ (Mias typ)

Genes: COL5A1, COL5A2
Prognos: Normal livslängd, funktionsinskränkning
Management: Skyddande åtgärder

Vaskulär typ

Gen: COL3A1
Risk: Arteriell/tarm ruptur
Prognos: Allvarligast, livshotande

📝 Sammanfattning

🏗️ ECM-komponenter

Kollagen: Strukturell styrka
Elastin: Elasticitet
Proteoglykaner: Hydratisering
Basalmembran: Barriärfunktion

🔗 Celladhesion

Integriner: Cell-ECM
Kadheriner: Cell-cell
Selektiner: Rolling
Immunoglobuliner: Fast adhesion

🧩 Cell junctions

Tight: Barriär
Adherens: Aktin-koppling
Desmosomer: IF-koppling
Gap: Kommunikation

⚙️ Cytoskelett

Aktin: 7 nm, dynamisk
IF: 10 nm, stabila
MT: 25 nm, transport
Motorproteiner: Rörelse

🏥 Kliniska pärlor

Beighton score: >5/9 indikerar generaliserad hypermobilitet

EDS-diagnos: Klinisk + genetisk bekräftelse av kollagendefekt

Vitamin C-brist: Stör kollagenhydroxylering → skörbjugg

Metastasering: Cancerceller bryter ned ECM med metalloproteaser