Immunförsvaret 2

En antikropp är uppbyggd av två funktionellt skilda delar. Den variabla regionen (Fab) sitter ytterst i Y-formens armar och är den del som binder antigenet, det är här specificiteten bor. Den konstanta regionen (Fc) utgör stammen och avgör vilken klass (isotyp) antikroppen tillhör, alltså IgG, IgM, IgE, IgD eller IgA. Fab bestämmer alltså vad antikroppen binder, medan Fc bestämmer vad som händer sedan.

När en B-cell väl är aktiverad kan den byta isotyp utan att tappa sin specificitet, Fab behålls medan Fc byts ut. Detta isotypbyte (class switching) styrs av yttre signaler, framför allt cytokiner från T-hjälparceller. Beroende på vilken typ av angrepp det rör sig om dirigeras B-cellen till att producera den klass som passar bäst för situationen.

De fyra antikroppsfunktionerna

När en antikropp har bundit in till en patogen kan den bidra till försvaret på fyra principiellt olika sätt. De är värda att kunna utantill, de återkommer ständigt på tentan:

Funktionshämning (neutralisation)

Antikroppen sätter sig på patogenens yta och blockerar de proteiner som viruset eller bakterien behöver för att fästa eller ta sig in i en cell. Patogenen är fortfarande där, men görs oskadlig.

Opsonisering (märka patogen)

Fab-delen binder patogenen så att Fc-delen sticker ut som en handtagsflagga. Fagocyter har Fc-receptorer som känner igen flaggan, vilket gör att de hittar och slukar patogenen mycket effektivare.

Agglutination (klumpa ihop)

Eftersom varje antikropp har flera bindningssäten kan den länka ihop flera patogener till stora klumpar. Klumparna är inaktiverade och dessutom lättare för fagocyter att hitta och röja undan.

Aktivera komplementsystemet

När antikroppar sitter tätt på en yta kan de starta den klassiska komplementvägen, som i sin tur kan lysera patogenen och förstärka opsoniseringen. IgM och IgG är bäst på detta.

Det är den konstanta regionen som avgör klassen, och varje klass har en egen profil, både i form (monomer, dimer eller pentamer) och i funktion. Att hålla isär dem är ett klassiskt återkommande tentamoment, så använd tabellen som en snabb översikt och de djupare beskrivningarna nedanför för att förstå varför:

Problemet immunförsvaret löser är gigantiskt: vi har bara cirka 20 000 gener men måste kunna bilda antikroppar mot praktiskt taget vilket antigen som helst. Lösningen heter VDJ-rekombination, genom att slumpmässigt klippa och klistra ihop olika gensegment (V, D och J) i varje B-cell skapas en enorm mångfald av antikroppar ur ett litet antal byggstenar.

VDJ-rekombinationen steg för steg:

1. 1RAG1/RAG2-komplexet känner igen RSS-sekvenserna som flankerar gensegmenten
2. 2Dubbelstrandsbrott introduceras på de utvalda ställena i DNA:t
3. 3Non-homologous end joining (NHEJ) fogar ihop de klippta ändarna igen
4. 4TdT (Terminal deoxynucleotidyl transferase) lägger till slumpmässiga nukleotider i skarven
5. 5Diversitet skapas genom både kombinatorisk (vilka segment) och junktionell (skarvarnas slump) variation

VDJ-rekombinationen ger en grovhuggen första repertoar, men en aktiverad B-cell kan sedan finslipa sin antikropp ytterligare. Enzymet AID (Activation-Induced Deaminase) deaminerar cytosin (C) till uracil (U) i de variabla, C-rika områdena av antikroppsgenen, och eftersom uracil normalt inte hör hemma i DNA tvingar det fram en reparation som avsiktligt introducerar mutationer just där det behövs.

1. 1AID-deaminering, AID omvandlar cytosin (C) till uracil (U) i specifika C-rika områden
2. 2UNG-igenkänning, UNG (Uracil-N-Glycosylase) känner igen och tar bort de felaktiga uracil-baserna
3. 3APE och reparation, APE skapar hack i strängen och base excision repair startar, där felbenägna DNA-polymeras introducerar nya mutationer

Affinitetsmognaden sker inte i ett vakuum, den drivs av ett tätt samspel mellan B-celler och T-hjälparceller inne i lymfkörtelns germinala centrum. När en T-hjälparcell har aktiverat en naiv B-cell vandrar B-cellen in i den mörka delen och börjar hypermutera för att förbättra sin bindning till just det antigen som väckt den.

Germinala centret: dark zone vs light zone

Germinala centret är uppdelat i två zoner med olika uppgifter: i den mörka zonen genereras variation, i den ljusa testas den.

En B-cell pendlar mellan zonerna: i mörka zonen kallas den centroblast och delar sig snabbt under hypermutation, och när den vandrar in i ljusa zonen för att testas blir den centrocyt. Klarar centrocyten selektionen kan den till slut differentiera till antingen en minnescell eller plasmacell.

B-cellaktivering

När ett antigen binder in till B-cellens BCR-receptor sätts en kedja av förändringar i gång, först ett antal direkta cellulära effekter, sedan en mer slutgiltig differentiering:

Tuberkulos (TBC) orsakas av Mycobacterium tuberculosis och illustrerar varför det cellmedierade försvaret ibland inte räcker hela vägen. De flesta smittas via luftvägarna, någon hostar och bakterierna hamnar i alveolerna. Där samlas makrofager för att ta hand om dem, men bakterien är notoriskt svår att bryta ner eftersom den kan överleva inuti makrofagen.

1. 1Initial infektion, makrofager samlas och bildar ett granulom, en inkapslande "boll" runt bakterierna
2. 2Ghon-komplex, granulomet involverar närliggande lymfkärl och lymfkörtlar; förändringen kan synas på lungröntgen
3. 3Utfall, de flesta utvecklar latent (kontrollerad) TBC, en mindre andel får primär progressiv sjukdom med direkt spridning, och hos en del återaktiveras infektionen senare i livet

RIPE-behandling

TBC behandlas alltid med flera läkemedel samtidigt under lång tid. Anledningen är att bakterien lätt utvecklar resistens mot ett enskilt preparat, kombinationen minskar risken att en resistent stam överlever. Behandlingen delas in i en intensiv fas och en längre fortsättningsfas:

Den enorma mångfald som VDJ-rekombinationen skapar har en baksida: en del av de slumpmässigt genererade receptorerna kommer oundvikligen att rikta sig mot kroppens egna vävnader. Därför testas B- och T-celler under sin mognad mot kroppens egna antigener (self-antigen). Reagerar en cell för starkt mot kroppseget elimineras den, annars riskerar den att orsaka autoimmun sjukdom. Den här kvalitetskontrollen sker dels centralt (i thymus och benmärg), dels perifert ute i kroppen.

T-cellsselektion i thymus

När en T-cell mognar i thymus genomgår den en selektion mot self-antigen, med tre möjliga utfall:

Ingen self-bindning

Cellen reagerar inte mot kroppseget och godkänns, den får lämna thymus som funktionell T-cell.

Self-bindning → apoptos

Cellen binder för starkt till kroppseget och tas bort genom programmerad celldöd, vilket förhindrar autoimmunitet.

Self-bindning → Treg

En del self-reaktiva celler omdirigeras i stället till regulatoriska T-celler som senare dämpar autoimmuna reaktioner.

Autoimmuna sjukdomar

Toleransen är inte vattentät. När den brister kan autoimmuna sjukdomar uppstå, och det finns flera typiska mekanismer som förklarar hur det går till:

Genetisk förändring i MHC

En förändring i de MHC-molekyler som ska presentera self-antigen kan göra att kroppseget presenteras felaktigt och uppfattas som främmande.

Molekylär mimikry

Om en patogens antigen råkar likna ett self-antigen kan immunsvaret mot patogenen även drabba den egna vävnaden. Klassiskt exempel: reumatisk feber, där en streptokockinfektion i halsen ger antikroppar som korsreagerar med hjärtats vävnad.

Immunprivilegierade ställen

Vissa antigener finns inte representerade i thymus och benmärg och har därför aldrig testats mot. Dessa platser är normalt avskärmade från immunförsvaret. Exempel: ögat, där ett trauma kan exponera tidigare gömda ögonantigener.

Dosberoende reaktioner

Self-antigen som finns i mycket hög koncentration utanför thymus och benmärg kan binda in även till svagt self-reaktiva receptorer och utlösa en reaktion.

Varje gång ett adaptivt immunsvar äger rum sparas en del av de aktiverade cellerna som minnesceller. Det är dessa som gör att andra mötet med samma patogen blir så mycket snabbare och kraftfullare än det första, och som ligger till grund för hur vacciner fungerar. Både T- och B-celler bidrar med var sin sorts minne:

Primär vs sekundär (minnes)respons

Skillnaden mellan första och andra mötet med ett antigen sammanfattas tydligast i en jämförelse:

Den sista pusselbiten i fallet är överkänslighet typ IV, även kallad fördröjd överkänslighet. Namnet kommer av att reaktionen, till skillnad från en snabb allergisk reaktion, dröjer cirka 2–3 dagar innan den ger sig till känna. Det knyter samman temat med TBC, eftersom det är just den här typen av reaktion som styr granulombildningen.

Mekanism vid TBC

1. 1Bakterien gömmer sig inuti cellerna och undviker att exponera sina antigen
2. 2Aktiverade makrofager utsöndrar TNF
3. 3TNF lockar dit fler inflammatoriska celler
4. 4Cellerna kapslar in de infekterade områdena i ett granulom
5. 5Samtidigt pågår inflammation som ger lokala vävnadsskador
6. 6Det adaptiva försvaret hinner ikapp och får kontroll över patogenen

Fallets fyra teman i kondenserad form, använd dem som en sista koll inför tentan: