PBL Fall 9: Immunförsvaret 2
Adaptivt immunförsvar och antikroppsproduktion
Cellbiologi🎯 Läringsmål
Antikroppar
Komplementärsystemet, fagocytos och funktionsmekanismer
Somatisk rekombination
VDJ-rekombination, RAG1/2-proteiner och RSS-sekvenser
B & T-celler
Mognad, differentiering och samarbete mellan celltyper
Immunologiska processer
Tolerans, minne, tuberkulos och hypersensitivitet
💡 Studietips
Läs både PBL-materialet och tentamenssammanfattningarna för bästa förståelse. PBL-fallen ger djupare kontext medan sammanfattningarna fokuserar på tentamensrelevant material.
📚 Om detta PBL-fall
Detta fall fördjupar sig i adaptivt immunförsvar med fokus på antikroppsproduktion, B- och T-cellssamarbete samt immunologiska processer som tolerans och minne.
🎯 Varför detta är viktigt
Det adaptiva immunförsvaret ger specificitet och minne. Förståelse av antikroppsfunktion, somatisk rekombination och cellulär interaktion är grundläggande för immunologi och klinisk medicin.
📚 Innehåll
🧬 Antikroppar
- Komplementärsystemet
- Underlätta fagocytos
- Försämra funktion hos patogener
- Somatisk hypermutation (endast B-celler)
- RAG1/2-proteiner (B & T)
- RSS-sekvens (B & T)
- Ig-klasser (G, M, E, D, A)
- Agglutination och andra verkningsmekanismer
- Variation hos antikroppar
🔬 B & T-celler
- Var och hur de mognar
- Organisation av T, Th, Plasma, Regulator celler
- Differentiering
- Specialiserade lymfocyters verkningsmekanism
- Hur B och T-celler samarbetar
🛡️ Allmänt
- Fördröjd överkänslighetsreaktion
- Tuberkulos
- Immunologisk tolerans
- Immunologiskt minne
- Lymfkärlens organisation och funktion
🧬 Antikroppar
Grundläggande struktur och funktion
Det finns olika typer av antikroppar och den stora skillnaden är, förutom variabla regionen (Fab), den konstanta. Denna region avgör klassen (isotop, Fc), alltså om det är IgG, M, E, D eller A.
En antigen binder in till antigen-bindande siten på en antikropp. Den del av antigen som binder in kallas Epitop. Det kan finnas flera epitoper på samma antigen och flera olika plasmaceller kan producera antikroppar för dessa olika epitoper.
Differentieringen av isotypbyte (class switching) sker genom extern stimuli i form av olika typer av cytokiner och Th-celler. Beroende på angreppet kan olika former av klasser aktiveras på cellerna.
Antikroppsfunktioner
När antikroppar binder in till patogener så händer flera saker:
Funktionshämning
Försämrar virus/bakteries funktion, dels genom blockering av proteiner när det binder in och sätter sig på ytan
Opsonisering (märka patogen)
Underlättar fagocytos genom att märka ut patogener. Eftersom Fab-delen binder till patogen, sticker Fc-delen ut. Denna upptäcks lätt av fagocyter och kan då fagocytera enkelt
Agglutination (klumpa ihop)
Binder ihop flera patogener och inaktiverar dem. Det klumpar ihop patogener och gör dem enklare att upptäcka
Aktivera komplementsystemet
Speciellt IgG kan aktivera den klassiska komplementvägen
Immunoglobulinklasser
IgG
Vanligast i blodet och angripper patogen genom att binda in och störa samt märka för lättare fagocytos.
- IgG2 kan flytta över placenta (moderkakan) och gå från moder till barn
- Kan märka ut celler som har cancer (MHC1) och då få t.ex. NK celler att döda dem
- Kan inaktivera gifter genom att binda till aktiva sätet (ormgift t.ex.)
- Aktivera komplementsystemet - klassiska vägen
IgM
Dessa binder ihop till en blomma där flera patogener slås ihop och i princip inaktiverar dem och gör det enklare att döda. Är en pentamer, sätter ihop 5st antikroppar. Har fördel att detta skapas först eftersom det har många bindningssäten och kan då binda svagare.
- Effektiv på att aktivera komplementsystemet
- Bra på att skapa agglutination
- Dålig på gifter och viral neutralisation
IgE
Dessa är mest aktiva för att aktivera mastceller och triggar då allergisk reaktion. Antikroppar av IgE binder in till receptor på mastceller och patogener (eller pollen) binder sedan till antikropparna och stimulerar att släppa ut histamin.
- Agglutinerar inte
- Triggar inte komplementsystemet
- Skydd mot parasiter, som maskar
IgD
Spelar in i B-cellers antikroppsproduktion och differentiering
- Membranbundet
- Visar en mognad hos B-celler. IgM kommer första och har B-cellerna även IgD på membranet är det ett tecken på mer mognad
IgA
Mest i passager, mag, tarm, lungor, är ihopsatt som dimer
🔧 Variation av antikroppar - Somatisk rekombination (VDJ)
RAG-proteiner och RSS-sekvenser
RSS är Recombination Signal Sequence (alltså 12 och 23 blocket, pilar i bilden).
RAG är det protein som binder in till detta säte och ser till att TDT-proteinet reparerar dubbelstrandsbrottet som uppstår i DNA-strängen.
VDJ-rekombinationsprocessen
- RAG1/RAG2-komplexet igenkänner RSS-sekvenser
- Dubbelstrandsbrott introduceras på specifika ställen
- Non-homologous end joining (NHEJ) reparerar brotten
- TDT (Terminal deoxynucleotidyl transferase) lägger till slumpmässiga nukleotider
- Diversitet skapas genom kombinatorial och jonktionell variation
Somatisk hypermutation
Ett enzym AID (Activation-induced deaminase) kommer att deaminera cytosin (C) och införa uracil (U) i DNA-strängen (specifika C-rika områden) och detta finns normalt inte där.
AID-deaminering
AID deaminerar cytosin (C) till uracil (U) i specifika C-rika områden
UNG-igenkänning
UNG (Uracil-N-Glycosylase) tar bort de felaktiga uracil-baserna
APE och reparation
APE skapar hack och base excision repair startar med DNA-polymerase som introducerar fel
Mutationsfrekvens
När hypermutation startar sker det i snitt 1 mutation per celldelning, vilket är1000 gånger fler än vad som händer normalt. För att sedan avgöra vilka som ska leva av dessa, måste de testas i "dark-zone" av germinala center (lymfkörtel).
🤝 B och T celler
B-cellmognad och germinala centra
När en T-helper cell har aktiverat en naiv B-cell så kommer den gå in i den mörka delen av lymfkörtel och börja hypermutera sig för att få bättre bindning till antigenen som aktiverat.
Germinala centret
Dark zone (mörka zonen)
- Centroblaster prolifererar snabbt
- Somatisk hypermutation pågår
- Hög celldelningsaktivitet
- Diversitet genereras
Light zone (ljusa zonen)
- Centrocyter testas för affinitet
- FDC (Follicular Dendritic Cells) presenterar antigen
- Tfh-celler (T follicular helper) ger hjälp
- Låg affinitet → apoptos
- Hög affinitet → överlevnad
Centroblaster blir centrocyter när de kommer från mörka till ljusa delen. Centrocyter blir sedan minnescell eller plasmacell efter selektion.
Affinitets-mognad
B-celler med hög affinitet får överleva. Eftersom mindre och mindre av antigen kommer finnas i germinal center (eftersom det bundits upp av andra celler), så kommer det med tiden krävas högre och högre affinitet för att celler ska överleva. Därför skapas det med tiden B-celler som har ännu högre affinitet, annars går de in i apoptos.
B-cellaktivering
När en antigen binder in till en B-cell BCR receptor sker flera förändringar:
Direkta effekter
- Ökad överlevnad och delning genom uttryck av proteiner
- Interaktion med T-helper cell
- Fler cytokinreceptorer ökar mottagligheten till cytokiner
- Ökade receptorer som känner av kemokiner
Slutlig differentiering
- Class-Switching: Växla IgM eller IgD till IgE, IgG eller IgA
- Plasmaceller: Högt antikroppsproducerande celler
- Minnesceller: Långlivade celler för snabb respons
- Differentiering: Cytokinstyrda processer
🦠 Tuberkulos
Patogenes och klinisk utveckling
De flesta som får TBC kommer få det genom lungorna av att någon hostar och de får ner det i alveolerna i lungorna. Då kommer makrofager att samlas och försöka ta hand om detta, vilket är svårt.
Initial infektion
Makrofager samlas och bildar granulom - en "boll" runt bakterierna
Gohn komplex
Granulom läcker ut mot lymfsystemet, immunförsvaret kommer dit - syns på röntgen
Utfall
90%: Latent TBC - kontrollerad infektion
5%: Primär progressiv TBC - spridning direkt
5-10%: Återaktivering senare i livet
Återaktivering
Av de som har latent TBC kommer 5-10% få återaktivering månader till år senare. Kan bero på HIV, transplantation eller cellgifter som försvagar immunförsvaret.
RIPE-behandling
För att bota TBC måste man använda flera läkemedel samtidigt, och det måste göras under en lång tid. Dessutom finns det resistenta och multi-resistenta TBC.
Fas 1: Intensiv behandling
- Duration: 2 månader
- Läkemedel: RIPE (Rifampin, Isoniazid, Pyrazinamid, Ethambutol)
- Syfte: Döda så mycket som möjligt, så snabbt som möjligt
Fas 2: Fortsättningsbehandling
- Duration: 4 månader
- Läkemedel: RI (Rifampin, Isoniazid)
- Kontroll: Lungröntgen för att se förbättring
- Vissa: Kan behöva längre behandling
Resistenta stammar
Är de immuna mot RIPE så finns det 2nd line läkemedel. Man kontrollerar vilket läkemedel de är resistenta mot och tar bort dessa och lägger in någon av 2nd line medicinerna och medicinerar längre.
⚖️ Immunologisk tolerans
Central och perifer tolerans
När B och T celler mognar så testas de mot kroppens egna antigener (self-antigen) för att se så att de inte reagerar med det. Gör de så kommer de att få gå in i apoptos och dö. Detta eftersom de annars skulle orsaka autoimmuna sjukdomar.
T-cellsselektion i thymus
När en T-cell mognar i thymus görs en negativ selektion och det kan få tre utfall:
Ingen self-bindning
Okej att lämna thymus som funktionell T-cell
Self-bindning → Apoptos
Cellen dör för att förhindra autoimmunitet
Self-bindning → Treg
Blir regulatorisk T-cell som inhiberar autoimmuna reaktioner
Regulatoriska T-celler (Treg)
Regulatoriska T-celler kan hjälpa till att minska det autoimmuna svaret genom att inhibera kontakt mellan DC och naiva T-celler. Det kan även hoppa på T-effektor-celler och B, NK celler.
- tTreg: Skapas i thymus mot self-antigener
- pTreg: Skapas i perifera lymfoida organ
Autoimmuna sjukdomar
Det kan dock uppstå autoimmuna sjukdomar av flera anledningar:
Genetisk förändring i MHC
Förändring i MHC som ska visa upp self-antigen, vilket gör att de inte uppfattas korrekt
Molekylär mimikry
Om en patogen antigen liknar kroppens self-antigen kan immunförsvaret reagera på detta
Immunprivilegierade ställen
Alla celler finns inte att testa mot i benmärgen och thymus. Dessa ställen är även befriade från vita blodkroppar. Exempel är ögat - trauma kan exponera ögonantigen för immunsystemet.
Dosberoende reaktioner
Self-antigen finns i så stor dos utanför thymus/benmärg att de kan binda till svaga antikroppar
💾 Immunologiskt minne
Minnescellsbildning och underhåll
När man får ett immunsvar så skapas minnesceller.
T-minnesceller
- Stimulering: Interleukin 7 (IL-7)
- Mekanism: Öppnar glukoskanal → fettsyntes
- Överlevnad: Kan leva länge
- Förnyelse: Kan förnya sig själva som stamceller
B-minnesceller
- Ursprung: Från germinala centret
- Egenskaper: Hög affinitet för antigen
- Snabb respons: Vid återexponering
- Långlivade: Decennier av skydd
Minnesrespons vs Primär respons
- Långsam start (dagar)
- Lägre peak
- Kortare duration
- Huvudsakligen IgM
- Snabb start (timmar)
- Högre peak
- Längre duration
- Huvudsakligen IgG
⏰ Fördröjd överkänslighet
Typ IV överkänslighet
Även kallad överkänslighet typ 4 och tar 2-3 dagar innan reaktion uppstår.
Detta sker på grund av celler istället för antikroppar. Ett exempel är TBC då makrofager reagerar direkt och försöker bryta ner bakterierna, detta tar tid och adaptiva immunförsvaret triggas och tar tid på sig att reagera.
Mekanism vid TBC
- Bakterien kan gömma sig i cellerna och hindra den från att utsöndra antigen
- Aktiverade makrofager utsöndrar TNF
- TNF lockar fler inflammatoriska celler
- Bildar en blockad runt infekterade celler
- Samtidigt inflammation och lokala skador
- Immunförsvaret hinner ikapp och får tag på patogen
Andra exempel på typ IV-reaktioner
- Kontaktallergi: Nickel, latex
- Transplantationsrejektion: T-cellmedierad
- Autoimmuna sjukdomar: T-cellsangrepp på egna vävnader
- Tumberintest: Hudreaktion mot TBC-antigen
🎥 Studievideos: Adaptivt immunförsvar
Video 1: Antikroppsstruktur och funktion
Grundläggande struktur och hur antikroppar binder till antigener
Video 2: Immunoglobulinklasser
IgG, IgM, IgE, IgA, IgD - struktur och specialiserade funktioner
Video 3: VDJ-rekombination
Somatisk rekombination och skapandet av antikroppsdiversitet
Video 4: Somatisk hypermutation
Affinitetsmognad och B-cellselektion i germinala centra
Video 5: B-cellmognad
Utveckling från pro-B-cell till plasmacell och minnescell
Video 6: B-cell och T-cell samarbete
Hur T-hjälparceller aktiverar och styr B-cellsrespons
Video 7: Tuberkulos
Cellmedierat immunförsvar och granulombildning
Video 8: Immunologisk tolerans
Central och perifer tolerans, autoimmunitet
🔑 Sammanfattning av nyckelbegrepp
🧬 Antikroppar
- IgG, IgM, IgE, IgA, IgD
- Opsonisering och agglutination
- Komplementaktivering
- Class switching
🔧 Somatisk rekombination
- VDJ-rekombination
- RAG1/2-proteiner
- RSS-sekvenser
- Hypermutation (AID)
🤝 B & T-cellssamarbete
- Germinala centra
- Affinitetsmognad
- Tfh-hjälp
- Minnesbildning
🛡️ Immunologiska processer
- Central/perifer tolerans
- Autoimmunitet
- Immunminne
- Typ IV-överkänslighet
Viktiga definitioner
- Somatisk rekombination = VDJ rekombination som skapar antikroppsdiversitet
- Somatisk hypermutation = Aktiverade B-celler genomgår hypermutation för att öka sin bindning till antigen