PBL Fall 6: Cellcykeln
Celldelning, cancer och tumörsuppressorer
Cellbiologi🎯 Läringsmål
Cellcykelns faser
G1, S, G2 och M-fasens organisation och reglering
Checkpoints
G1/S, G2/M och spindelcheckpoints för kvalitetskontroll
Cykliner och CDK:er
Cellcykelreglering genom cyklin-CDK-komplex
Apoptos
Programmerad celldöd och dess roll i cancerprevention
Cancergenetik
Onkogener, tumörsuppressorer och genetisk instabilitet
Cancerterapi
Riktade terapier mot cellcykelproteiner och signalvägar
💡 Studietips
Läs både PBL-materialet och tentamenssammanfattningarna för bästa förståelse. PBL-fallen ger djupare kontext medan sammanfattningarna fokuserar på tentamensrelevant material.
📚 Om detta PBL-fall
Detta fall introducerar cellcykeln och cancer genom en patients resa från genetisk predisposition till kolorektal cancer. Du kommer att utforska cellcykelreglering, tumörsuppressorer och förstå hur störningar i celldelningen leder till malignitet.
🎯 Varför detta är viktigt
Förståelse för cellcykeln är grundläggande för att förstå cancer. Många moderna cancerterapier riktar sig mot specifika cellcykelproteiner och signalvägar.
👤 Fallbeskrivning: Eriks kolorektala cancer
Initial presentation
Erik, 58 år, söker för:
- 🔸 Förändrade avföringsvanor - 3 månaders duration
- 🔸 Blod i avföringen - Ljusröd färg, blandat med feces
- 🔸 Viktnedgång - 8 kg på 4 månader utan diet
- 🔸 Trötthet - Progressiv utmattning
- 🔸 Buksmärtor - Kramper i vänster fossa
- 🔸 Anemi - Hb 85 g/L (normalt 130-170)
👨👩👧👦 Familjeanamnes
Lynch syndrom i familjen:
- Far: Kolorektal cancer vid 52 år
- Farfar: Kolorektal cancer vid 48 år
- Faster: Endometriecancer vid 45 år
- Kusin: Kolorektal cancer vid 38 år
Amsterdam II-kriterier uppfyllda:
- ≥3 släktingar med Lynch-associerad cancer
- ≥2 generationer påverkade
- ≥1 fall före 50 års ålder
🔍 Utredningsfynd
Koloskopi:
- Tumör: 4 cm i sigmoideum
- Utseende: Ulcererad, friabel
- Stenosgrad: 50% luminal förträngning
- Multipla polyper: 5 adenomatösa polyper
Histopatologi:
- Adenocarcinom: Måttligt differentierat
- MSI-high: Mikrosatellitinstabilitet
- MLH1-förlust: Immunhistokemi negativ
- Infiltrationsdjup: T3 (genom muscularis propria)
🔄 Cellcykelns faser
Översikt av cellcykeln
Cellcykeln är en välorganiserad serie av händelser som leder till celldelning. Den regleras av ett komplext nätverk av proteiner som säkerställer korrekt progression.
🟢 G1-fas (Gap 1)
- Duration: ~11 timmar (mest variabel)
- Huvudfunktion: Celltillväxt och förberedelse för DNA-replikation
- Viktiga händelser:
- Ackumulering av cykliner (särskilt cyklin D)
- Aktivering av CDK4/6-cyklin D-komplex
- Fosforylering av Rb-protein
- Passage genom restriktionspunkten
- G0-fas: Vilande tillstånd för icke-delande celler
🧬 S-fas (Syntes)
- Duration: ~8 timmar
- Huvudfunktion: DNA-replikation
- Viktiga händelser:
- Semikonservativ DNA-replikation
- Centrosomduplicering
- Histonsyntes
- Aktivering av S-CDK (CDK2-cyklin A)
- Kvalitetskontroll: DNA-skadecheckpoints aktiveras vid replikationsfel
🔧 G2-fas (Gap 2)
- Duration: ~4 timmar
- Huvudfunktion: Förberedelse för mitos
- Viktiga händelser:
- Fortsatt celltillväxt
- Proteinsyntes för mitotisk maskineri
- Centrosommognad
- Tubulinsyntes för spindelapparat
- M-CDK bildning: CDK1-cyklin B ackumuleras
🎯 M-fas (Mitos)
- Duration: ~1 timme
- Huvudfunktion: Celldelning
- Faser:
- Profas: Kromosomkondensation, kärnmembranupplösning
- Prometafas: Kinetokorbindning, spindelkontakt
- Metafas: Kromosomuppställning i ekvatorialplanet
- Anafas: Systerkromatidseparation
- Telofas: Kärnreformation, kromosomavkondensation
- Cytokines: Celldelning genom kontraktil ring
🛑 Cellcykelcheckpoints
G1/S-checkpoint (Restriktionspunkten)
Den viktigaste checkpointen som avgör om cellen ska gå in i cellcykeln eller förbli i G0.
✅ Kontrollerar för:
- Adekvat cellstorlek
- Tillräckliga näringsämnen
- Tillväxtfaktorsignaler
- DNA-integritet
- Frånvaro av stress
🔑 Nyckelproteiner:
- p53: "Genomets väktare"
- p21: CDK-inhibitor
- Rb: Retinoblastomprotein
- E2F: Transkriptionsfaktor
- Cyklin D/CDK4,6: Drivkraft
G2/M-checkpoint
Säkerställer att DNA är korrekt replikerat innan mitos.
✅ Kontrollerar för:
- Komplett DNA-replikation
- Ingen DNA-skada
- Adekvat cellstorlek
- Korrekt proteinsyntes
🔑 Nyckelproteiner:
- ATM/ATR: DNA-skadedetektorer
- Chk1/Chk2: Checkpoint-kinaser
- p53: Aktiveras vid DNA-skada
- 14-3-3σ: Sekvestrerar cyklin B1/CDK1
Spindelcheckpoint (SAC)
Förhindrar anafas tills alla kromosomer är korrekt bundna till spindelfibrer.
✅ Kontrollerar för:
- Bi-orienterad kinetokorbindning
- Korrekt spänning mellan systerkromatider
- Alla kromosomer bundna
- Spindelapparatintegritet
🔑 Nyckelproteiner:
- Mad2: Inhiberar APC/C
- BubR1: Spänningssensor
- Aurora B: Korrigerar felaktiga bindningar
- APC/C: Anafas-promoting complex
🎛️ Cykliner och CDK:er
Cyklin-CDK-komplex genom cellcykeln
CDK:er (Cyclin-Dependent Kinases) är serin/treonin-kinaser som kräver bindning av cykliner för aktivitet. Cyklinkoncentrationer oscillerar genom cellcykeln medan CDK-nivåer förblir konstanta.
G1-fas komplex
- Initierar cellcykelinträde
- Fosforylerar Rb (delvis)
- Regleras av mitogena signaler
- Inhiberas av p16^INK4a
- Fullständig Rb-fosforylering
- Passage genom restriktionspunkten
- Initierar DNA-replikation
- Inhiberas av p21 och p27
S-fas komplex
- Driver DNA-replikation
- Förhindrar re-replikation
- Fosforylerar DNA-polymerasprocessivitetsfaktorer
- Inaktiverar APC/C^Cdh1
G2/M-fas komplex
- Förbereder för mitos
- Aktiverar tidiga mitotiska händelser
- Degraderas före metafas
- Master regulator av mitos
- Inducerar kärnmembranupplösning
- Aktiverar spindelapparatbildning
- Fosforylerar histoner för kromosomkondensation
⚠️ CDK-inhibitorer (CKI:er)
- p16^INK4a - Inhiberar CDK4/6
- p15^INK4b - Induceras av TGF-β
- p18^INK4c - Utvecklingsreglering
- p19^INK4d - Neuronspecifik
- p21^Cip1 - p53-inducerad
- p27^Kip1 - Kontaktinhibition
- p57^Kip2 - Utveckling och differentiering
☠️ Apoptos - Programmerad celldöd
Apoptosens roll i cancerprevention
Apoptos är kroppens säkerhetsventil mot cancer. När celler får DNA-skador eller onormal tillväxtsignalering aktiveras celldödsprogram.
🔴 Inre vägen (Mitokondriell)
- DNA-skada
- Cellulär stress
- Tillväxtfaktorbrist
- Hyperoxi
- p53-aktivering → Bax/Bak-induktion
- Mitokondriell permeabilisering
- Cytokrom c-frisättning
- Apoptosombildning (Apaf-1)
- Kaspas-9 → Kaspas-3/7 aktivering
🔵 Yttre vägen (Receptormedierad)
- Fas-ligand (FasL)
- TNF-α
- TRAIL
- Immunförsvarsignaler
- Dödsreceptoraktivering
- DISC-komplexbildning
- Kaspas-8 aktivering
- Direkt kaspas-3/7 aktivering
- Bid-klyvning → mitokondriell amplifiering
🛡️ Anti-apoptotiska faktorer i cancer
- Bcl-2 överuttryck: Blockerar mitokondriell permeabilisering
- p53-mutationer: Förhindrar DNA-skadeinducerad apoptos
- NF-κB aktivering: Uppreglerar överlevnadsgener
- IAP-proteiner: Direkt kaspashämning
🧬 Cancergenetik
Onkogener vs Tumörsuppressorer
🚀 Onkogener
"Gaspedalen" - Driver celldelning framåt
- Punktmutationer (RAS)
- Genamplifiering (MYC, HER2)
- Kromosomtranslokationer (BCR-ABL)
- Viral insertion
- RAS: 30% av all cancer
- MYC: Transkriptionsfaktor
- BCL-2: Anti-apoptotisk
- HER2: Tillväxtfaktorreceptor
🛑 Tumörsuppressorer
"Bromsen" - Hämmar okontrollerad tillväxt
- Punktmutationer
- Deletioner
- Promotormetylering
- Loss of heterozygosity (LOH)
- p53: Muterat i 50% av cancer
- Rb: Cellcykelkontroll
- APC: Wnt-signalering
- BRCA1/2: DNA-reparation
Lynch syndrom - Hereditär kolorektal cancer
Eriks familj har Lynch syndrom, en autosomalt dominant störning orsakad av mutationer i DNA-mismatch repair (MMR) gener.
🧬 MMR-gener i Lynch syndrom
- MLH1: 40% av fallen
- MSH2: 40% av fallen
- MSH6: 10% av fallen
- PMS2: 5% av fallen
- EPCAM: 5% (epigenetisk)
- Kolorektal: 80% livstidsrisk
- Endometrium: 60% (kvinnor)
- Ovarial: 12%
- Magsäck: 13%
- Urinvägar: 8%
📊 Mikrosatellitinstabilitet (MSI)
MMR-defekter leder till ackumulering av mutationer i repetitiva DNA-sekvenser (mikrosatelliter).
- Hypermutation (1000x normal mutationsfrekvens)
- Frameshift-mutationer i kodande mikrosatelliter
- Neoantigenbildning → immunogenicitet
- Bättre prognos än MSS-tumörer
- Respons på immunterapi (PD-1/PD-L1-hämmare)
Flerstegskarcinogenes - Vogelstein-modellen
Kolorektal cancer utvecklas genom sekventiell ackumulering av mutationer över 10-15 år.
Normal epitel
Frisk kolonmukosa
Tidig adenom
APC-mutation (5q21)
Wnt-aktivering
Intermediär adenom
KRAS-mutation (12p12)
Proliferation ökar
Sen adenom
SMAD4/DCC-förlust (18q21)
TGF-β resistens
Karcinom
p53-mutation (17p13)
Genomisk instabilitet
💊 Riktad cancerterapi
Moderna behandlingsstrategier
Förståelse för cellcykeln och cancergenetik har lett till utveckling av riktade terapier mot specifika molekylära mål.
🎯 CDK4/6-hämmare
- Palbociclib (Ibrance)
- Ribociclib (Kisqali)
- Abemaciclib (Verzenios)
- Blockerar G1/S-övergång
- Förhindrar Rb-fosforylering
- Inducerar cellcykelarrest
- Särskilt effektivt i HR+ bröstcancer
🛡️ Immunterapi för MSI-high tumörer
- Pembrolizumab (Keytruda)
- Nivolumab (Opdivo)
- Ipilimumab (Yervoy)
- Hög mutationsbörda
- Många neoantigener
- T-cellsinfiltration
- 70% objektiv respons
🧬 Syntetisk letalitet - PARP-hämmare
Utnyttjar cancercellers beroende av alternativa DNA-reparationsvägar.
BRCA-muterade celler saknar homolog rekombination → PARP-hämning leder till celldöd
- Olaparib - Äggstocks- och bröstcancer
- Rucaparib - Äggstockscancer
- Niraparib - Äggstockscancer
- Talazoparib - BRCA+ bröstcancer
Eriks behandling
📋 Behandlingsplan
- Kirurgi: Sigmoidektomi med lymfkörtelutrymning
- Adjuvant kemoterapi: FOLFOX (5-FU + Oxaliplatin)
- Immunterapi: Pembrolizumab (pga MSI-high)
- Övervakning: Koloskopi var 1-2 år (Lynch syndrom)
- Genetisk vägledning: Familjemedlemmar erbjuds testning
📊 Prognos
MSI-high status ger paradoxalt nog bättre prognos trots högre mutationsbörda:
- 5-årsöverlevnad: 85% (vs 65% för MSS)
- Lägre metastasrisk
- Utmärkt respons på immunterapi
- Kräver livslång övervakning pga Lynch syndrom
📝 Sammanfattning
🔄 Cellcykeln
- G1 → S → G2 → M faser
- Checkpoints säkerställer kvalitet
- Cyklin-CDK driver progression
- CKI:er bromsar vid behov
🧬 Cancergenetik
- Onkogener = gaspedal
- Tumörsuppressorer = broms
- Flerstegsprocess över år
- Genetisk instabilitet accelererar
💊 Behandling
- CDK4/6-hämmare stoppar G1/S
- Immunterapi för MSI-high
- PARP-hämmare vid BRCA-mutation
- Personlig medicin baserat på genetik