PBL B2: Gener och ärftlighet
Cancergenetik, BRCA-gener och familjär risk
B-serien: Genetik & Cellbiologi🎯 Läringsmål
Pedigreeanalys
Släktträdsanalys, ärftlighetsmönster och riskberäkningar
BRCA-gener
BRCA1/BRCA2 funktion, mutationer och penetrans
Genetisk riskbedömning
Sannolikhetsberäkningar och klinisk genetik
Könsspecifik cancerrisk
Varför kvinnor drabbas mer och hormonell påverkan
Ärftlighetsmönster
Autosomal dominant/recessiv, X-bunden, multifaktoriell
Prevention och behandling
Genetisk rådgivning, screening och profylaktiska åtgärder
💡 Studietips
Läs både PBL-materialet och tentamenssammanfattningarna för bästa förståelse. PBL-fallen ger djupare kontext medan sammanfattningarna fokuserar på tentamensrelevant material.
📚 Om detta PBL-fall
Detta fall fördjupar genetisk kunskap genom Annas bröstcancerfall och dess familjära bakgrund. Du kommer att utforska cancergenetik, riskbedömning och ärftlighetsmönsteri klinisk kontext.
🎯 Varför detta är viktigt
Cancer är en av de viktigaste dödsorsakerna. Förståelse för genetiska riskfaktorer är avgörande för prevention, tidig upptäckt och behandling.
👤 Fallbeskrivning: Annas bröstcancerdiagnos
Aktuell situation
Anna, 42 år, har nyligen fått diagnosen:
- 🔸 Bröstcancer - Invasiv duktalt karcinom
- 🔸 Familjehistoria - Flera kvinnliga släktingar med bröstcancer
- 🔸 Stark oro - För sina döttrar och framtida generationer
- 🔸 Genetisk utredning - Erbjuden BRCA-testning
🤔 Centrala frågeställningar
- Är Annas bröstcancer ärftlig eller sporadisk?
- Vilken risk har hennes döttrar att utveckla cancer?
- Hur ska familjen genetiskt utredas?
- Vilka preventiva åtgärder är möjliga?
- Vilken roll spelar BRCA-generna?
🌳 Familjehistoria
🎗️ Bröstcancer och genetik
📈 Epidemiologi
Incidens:
- Kvinnor: ~1 av 8 drabbas under livstiden
- Män: ~1 av 833 drabbas (100x lägre risk)
- Ålder: Risk ökar kraftigt efter 45 år
- Topp: 55-70 år
Ärftlig bröstcancer:
- 5-10%: Starkt ärftliga former
- 15-20%: Familjär clustering
- 70-80%: Sporadiska fall
- Medelålder: Ärftlig cancer 10 år tidigare
🎯 Riskfaktorer
Genetiska faktorer:
- BRCA1/BRCA2-mutationer: Högsta risken
- p53, PTEN, ATM: Andra högriskgener
- Polygena riskscorer: Många lågriskgener
- Familjär historia: Utan känd mutation
Hormonella faktorer:
- Långvarig östrogenexponering
- Tidig menarche (< 12 år)
- Sen menopaus (> 55 år)
- Hormonersättning
- Nulliparitet eller sen första graviditet
Livsstilsfaktorer:
- Alkohol: Ökar östrogennivåer
- Fetma: Postmenopausal risk
- Fysisk inaktivitet
- Strålning: Tidigare bröstbestrålning
🧬 BRCA-gener och DNA-reparation
BRCA1 (Kromosom 17q21)
Funktion:
DNA-reparation via homolog rekombination
Storlek: 1,863 aminosyror
Domäner: RING finger, BRCT
Mutationsrisker:
- Bröstcancer: 55-72% livstidsrisk
- Äggstockscancer: 39-44%
- Manlig bröstcancer: 1-2%
- Prostatacancer: Måttligt ökad risk
BRCA2 (Kromosom 13q13)
Funktion:
Reglerar RAD51 i DNA-reparation
Storlek: 3,418 aminosyror
Domäner: RAD51-bindande
Mutationsrisker:
- Bröstcancer: 45-69% livstidsrisk
- Äggstockscancer: 11-17%
- Manlig bröstcancer: 6-8%
- Prostatacancer: Kraftigt ökad risk
- Pankreascancer: Ökad risk
🛠️ DNA-reparationsmekanism
DNA-skada upptäckt
Dubbel-strängbrott aktiverar ATM/ATR kinaser
BRCA1 rekrytering
Fosforylerat BRCA1 lokaliserar till skadeplatsen
BRCA2 aktivering
BRCA2 laddar RAD51 för filamentbildning
Homolog rekombination
Felfri reparation av dubbelsträngsbrottet
⚠️ Vid BRCA-mutation:
Defekt reparation → Genomisk instabilitet → Cancerutveckling
🌳 Pedigreeanalys och ärftlighetsmönster
Autosomal dominant
Kännetecken:
- Vertikal överföring (generation till generation)
- Båda könen lika drabbade
- 50% risk för avkomma
- Kan hoppa över generationer (reducerad penetrans)
Exempel: BRCA1/BRCA2, Huntingtons, Marfan
Autosomal recessiv
Kännetecken:
- Horisontell överföring (syskon drabbade)
- Föräldrar oftast friska bärare
- 25% risk vid båda föräldrar bärare
- Ökad förekomst vid konsanguinitet
Exempel: Cystisk fibros, Sicklecellanemi
X-bunden
Recessiv:
- Männen huvudsakligen drabbade
- Ingen manlig-till-manlig överföring
- Bärande kvinnor kan ha milda symtom
Exempel: Hemofili, Duchennes muskeldystrofi
Multifaktoriell/Komplex
Kännetecken:
- Flera gener + miljöfaktorer
- Kontinuerlig riskfördelning
- Familjär clustering utan klar ärftlighet
- Risk ökar med antal drabbade släktingar
Exempel: Diabetes, hjärtsjukdom, de flesta cancrar
🔍 Analys av Annas familj
Bevis för ärftlig form
- Flera drabbade generationer: Mormor → Mamma → Anna
- Tidig debutålder: Anna drabbad vid 42 år
- Maternal överföring: Genom kvinnlig linje
- Multipel förekomst: Både mamma och moster drabbade
🎯 Mest sannolika mönster
Autosomal dominant (BRCA1/BRCA2)
Motivering:
- Vertikal överföring genom generationer
- Tidigare debutålder än sporadisk cancer
- Multipel förekomst i samma generation
- Förenligt med BRCA-mutation penetrans
📊 Genetisk riskberäkning
🎯 Basrisker för bröstcancer
👧 Risk för Annas döttrar
Om Anna INTE har BRCA-mutation:
- Familjär risk: ~25-30% livstidsrisk
- Baserat på: Stark familjehistoria
- Screening: Intensifierad från 40 års ålder
Om Anna HAR BRCA-mutation:
- 50% chans: Döttrarna ärver mutationen
- Om ärvd: 45-72% livstidsrisk
- Om inte ärvd: Populationsrisk (~12%)
- Testning: Möjlig från 18 års ålder
♀️ Varför drabbas kvinnor 100x oftare?
- Hormonexponering: Livslång östrogen/progesteronexponering
- Bröstvävnadsutveckling: Mogen duktal struktur
- Reproduktiva faktorer: Menstruation, graviditet, amning
- Genetisk sårbarhet: X-bunden epigenetisk reglering
♀️ Hormonell påverkan på cancerrisk
🧪 Östrogens roll i bröstcancer
Cellproliferation:
Östrogen stimulerar bröstcelldelning via östrogenreceptorer (ER)
- ER-α aktivering: Ökar uttryck av tillväxtgener
- Cellcykelprogression: G1/S-övergång accelereras
- Apoptosresistens: Minskad programmerad celldöd
DNA-skador:
Östrogenmetaboliter kan direktskada DNA
- Reaktiva metaboliter: Quinoner från östrogenkatabolism
- Oxidativ stress: Fria radikaler skadar DNA
- Defekt reparation: Särskilt viktigt vid BRCA-mutation
🔄 Progesterons dubbla roll
Skyddande effekter:
- Motverkar östrogenproliferation
- Främjar celldifferentiering
- Inducerar apoptos i vissa celltyper
Riskökande effekter:
- Synergistisk med östrogen vid lång exponering
- Kan främja stamcellsproliferation
- Komplex interaktion med bröstvävnadsutveckling
🏥 Klinisk handläggning
🧪 Genetisk testning
Indikationer för BRCA-testning:
- Bröstcancer diagnos ≤ 45 år
- Trippel-negativ bröstcancer ≤ 60 år
- ≥2 primära bröstcancrar
- Manlig bröstcancer
- Äggstockscancer oavsett ålder
- Stark familjehistoria
Testningsprocess:
Genetisk rådgivning
före testning
Informerat samtycke
och riskdiskussion
Helgenomanalys
eller paneltestning
Resultattolkning
och uppföljning
🔍 Screening och prevention
📋 Intensifierad övervakning:
För BRCA-mutationsbärare:
- Mammografi + MR: Årligen från 25-30 år
- Klinisk undersökning: Var 6:e månad
- Äggstocksscreening: CA-125, transvaginalt ultraljud
- Prostatascreening: För män (PSA från 40 år)
⚔️ Profylaktiska ingrepp:
- Profylaktisk mastektomi: 90% riskreduktion
- Profylaktisk oophorektomi: 80% riskreduktion för äggstockscancer
- Tamoxifen/Raloxifen: Kemoprevention
🎥 Studievideos: Cancergenetik och ärftlighet
Video 1: BRCA-gener och DNA-reparation
Molekylära mekanismer för BRCA1/BRCA2 och deras roll i genomstabilitet.
Video 2: Pedigreeanalys
Systematisk approach till släktträdsanalys och riskbedömning.
Video 3: Bröstcancer epidemiologi
Riskfaktorer, epidemiologi och prevention av bröstcancer.
Video 4: Hormonell påverkan och cancer
Östrogen, progesteron och deras roll i cancerutveckling.
Video 5: Genetisk rådgivning
Praktiska aspekter av genetisk testning och familjerådgivning.
📚 Videostudietips
- Video 1: Förstå molekylära grunder innan kliniska aspekter
- Video 2: Öva pedigreeanalys på Annas familj
- Video 3-4: Integrera epidemiologi med hormonella mekanismer
- Video 5: Reflektera över etiska aspekter av genetisk testning
🔄 Fallintegration: Annas familjs genetiska profil
🧬 Genetisk slutsats för Annas familj
Mest sannolikt scenario:
BRCA1 eller BRCA2-mutation med autosomal dominant ärftlighet
Stödjande bevis:
- Vertikal överföring: 3 generationer drabbade
- Tidig debutålder: Anna vid 42 år
- Multipel förekomst: Mamma och moster
- Maternal linje: Överensstämmer med X-inaktivering eller autosomal mönster
🎯 Rekommendationer för familjen
Akuta åtgärder:
- Genetisk utredning av Anna (BRCA1/BRCA2 + panel)
- Genetisk rådgivning för hela familjen
- Risk-stratifierad screening för döttrar
- Psykosocial stöd och informationsresurser
Långsiktig plan:
- Familjespecifik screening-protokoll
- Regelbunden genetisk rådgivning
- Uppdatering vid nya forskningsrön
- Preparation för döttrarnas beslut om testning vid 18 år
📖 Fördjupning och tentamensprep
Genetik - Tentamenssammanfattning
Komplett genomgång av genetiska principer, ärftlighetsmönster och klinisk genetik
📝 Rekommenderat arbetssätt
Molekylär grund
BRCA-funktioner och DNA-reparation först
Pedigreeanalys
Öva systematisk släktträdsanalys
Riskberäkning
Lär dig kvantifiera genetiska risker
Klinisk tillämpning
Integrera genetik med cancervård
Etiska aspekter
Förstå komplexiteten i genetisk testning