🎓Dannejaha
📡

PBL Fall 5: Cellsignalering

Signaltransduktion, receptorer och läkemedelsinteraktioner

Cellbiologi

🎯 Läringsmål

📡

Signalsystem

Autokrin, parakrin och endokrin signaling samt feedback-mekanismer

🔄

Second messengers

cAMP, cGMP, Ca²⁺ och IP₃ i cellulär signaltransduktion

🧬

G-protein-kopplade receptorer

GPCR-strukturer, G-protein-cykeln och downstream-signaling

⚡

Receptor tyrosin kinaser

RTK-aktivering, autofosforylering och tillväxtsignaling

🔗

Fosforylering

Protein kinaser, fosfataser och signalmodulering

💊

Farmakologi

NO/cGMP-vägen, PDE-inhibitorer och läkemedelsinteraktioner

💡 Studietips

Läs både PBL-materialet och tentamenssammanfattningarna för bästa förståelse. PBL-fallen ger djupare kontext medan sammanfattningarna fokuserar på tentamensrelevant material.

📚 Om detta PBL-fall

Detta fall introducerar cellulär kommunikation och signaltransduktion genom en dramatisk läkemedelsinteraktion som leder till kardiovaskulär kollaps. Du kommer att utforska G-protein-kopplade receptorer, second messengers och förstå hur cellsignalering påverkar fysiologi och farmakologi.

🎯 Varför detta är viktigt

Cellsignalering är grunden för all cellulär kommunikation. Förståelse för signaltransduktion är avgörande för att förstå läkemedelsverkan, hormonreglering och cellulär homeostas.

👤 Fallbeskrivning: Kurts kardiovaskulära kollaps

Akut situation

Kurt, 58 år, kommer akut till sjukhuset efter att:

  • 🔸 Plötslig kollaps - Svimning hemma under intima stunder
  • 🔸 Extremt lågt blodtryck - 65/35 mmHg (normalt ~120/80)
  • 🔸 Svår bröstsmärta - Tryckande central bröstsmärta
  • 🔸 Andnöd - Uttalad dyspné i vila
  • 🔸 Kall svettning - Kliniska tecken på shock
  • 🔸 Förvirring - Nedsatt medvetandegrad

💊 Medicinhistoria

Regelbunden medicin:
  • Nitroglycerin: Sublingualt för angina pectoris
  • Norvasc (Amlodipin): Kalciumantagonist för hypertoni
  • Metoprolol: Beta-blockerare för hjärtskydd
Nyligen intagit:
  • Viagra (Sildenafil): Taget 1 timme före kollaps
  • Nitroglycerin: 2 sublinguala doser när bröstsmärta började

🔍 Akuta fynd

Kritiska värden:
  • Blodtryck: 65/35 mmHg (svår hypotension)
  • Hjärtfrekvens: 55 bpm (bradykardi från beta-blockerare)
  • EKG: ST-depression i V4-V6 (subendokardiell ischemi)
  • Saturation: 91% (hypoxemi från lungödem)
Laboratoriemarkörer:
  • Troponin: Lätt förhöjt (hjärtmuskelskada)
  • BNP: Kraftigt förhöjt (hjärtsvikt)
  • cGMP: Extremt förhöjda nivåer
  • Nitrit/Nitrat: Höga koncentrationer

🤔 Klinisk bedömning

Läkemedelsinteraktion:

  • Synergistisk vasodilatation - Viagra + Nitroglycerin
  • NO/cGMP-väg överaktivering - Kraftigt förstärkt effekt
  • Distributiv shock - Massiv kärldilatation
  • Subendokardiell ischemi - Sekundär till hypotension

Sekundära komplikationer:

  • Kardiogen shock komponenter
  • Akut hjärtsvikt med lungödem
  • Pre-renal njurskada
  • Cerebralhypoperfusion

📡 Cellulära signalsystem

🎯 Typer av cellsignalering

Endokrin signaling

Mekanism: Hormoner via blodomloppet

Räckvidd: Systemisk, långdistans

Hastighet: Sekunder till timmar

Exempel:
  • Insulin från pankreas → muskler, lever
  • Cortisol från binyrebark → hela kroppen
  • TSH från hypofys → sköldkörtel

Parakrin signaling

Mekanism: Lokala signaler till närliggande celler

Räckvidd: Lokal vävnad

Hastighet: Sekunder till minuter

Exempel:
  • NO från endotel → glatt muskel
  • Histamin från mastceller → kärl
  • Prostaglandiner vid inflammation

Autokrin signaling

Mekanism: Cellen signalerar till sig själv

Räckvidd: Samma cell

Hastighet: Omedelbar till minuter

Exempel:
  • Tillväxtfaktorer i tumörceller
  • IL-2 i T-celler
  • NO i vissa neuroner

🔄 Feedback-mekanismer

Negativ feedback (homeostas)

Exempel: Hypotalamus-Hypofys-Sköldkörtel-axeln
1
Hypothalamus: TRH-frisättning
2
Adenohypofys: TSH-produktion
3
Sköldkörtel: T₃/T₄-syntes
4
Negativ feedback: T₃/T₄ → ↓TRH & ↓TSH
Fördelar med negativ feedback:
  • Stabilitet och homeostas
  • Förhindrar överskott av hormoner
  • Energieffektiv reglering
  • Snabb respons på förändringar

🔄 Second messengers och intracellulär signaling

💡 Konceptet med second messengers

Varför behövs second messengers?

  • Permeabilitetsproblem: Många signaler (hormoner) kan inte passera cellmembraner
  • Signalförstärkning: En första signal kan generera tusentals second messenger-molekyler
  • Signalintegrering: Olika första signaler kan konvergera till samma second messenger
  • Rumslig och temporär kontroll: Lokaliserad signalrespons

cAMP (cyklisk AMP)

Grundläggande egenskaper:

  • Syntes: Adenylyl cyklas (AC) från ATP
  • Nedbrytning: Fosfodiesteras (PDE)
  • Målprotein: Protein kinas A (PKA)

Fysiologiska effekter:

  • Glykogenolys i lever (glukagon)
  • Lipolys i adipocyter (adrenalin)
  • Hjärtkontraktion (β-adrenerga receptorer)

cAMP-vägen:

  1. GPCR-aktivering → Gₛ-protein → AC-aktivering
  2. ATP → cAMP via adenylyl cyklas
  3. cAMP binder regulatoriska subenheter på PKA
  4. Katalytiska subenheter frisätts och fosforylerar målproteiner
  5. CREB-fosforylering → transkriptionsaktivering

cGMP (cyklisk GMP)

Grundläggande egenskaper:

  • Syntes: Guanylylcyklas (GC) från GTP
  • Nedbrytning: Fosfodiesteras (speciellt PDE5)
  • Målprotein: Protein kinas G (PKG)

Fysiologiska effekter:

  • Vasdilatation: Glatt muskel relaxation
  • Penileerektion: Vaskulär engorgement
  • Trombocythämning: Minskad aggregation

NO/cGMP-vägen:

  1. NO-syntes via NOS (nitric oxide synthase)
  2. NO diffunderar till målceller
  3. Aktiverar löslig guanylylcyklas
  4. GTP → cGMP
  5. cGMP aktiverar PKG
  6. Glatt muskel relaxation

Klinisk relevans: Viagra blockerar PDE5 → ↑cGMP

Ca²⁺ (Kalciumjoner)

Grundläggande egenskaper:

  • Källor: ER/SR (IP₃-styrd), extracellulär Ca²⁺
  • Bindningsproteiner: Kalmodulin, troponin C
  • Clearance: Ca²⁺-ATPaser, NCX-utbytare

Fysiologiska effekter:

  • Muskelkontraktion: Troponin C-binding
  • Neuronal aktivitet: Vesikelfrisättning
  • Sekretion: Exocytos i många celltyper

IP₃ och DAG

PIP₂/PKC-vägen:

  1. GPCR → Gᵩ/G₁₁ → PLC-aktivering
  2. PIP₂ → IP₃ + DAG
  3. IP₃ → Ca²⁺-frisättning
  4. DAG + Ca²⁺ → PKC-aktivering
  5. PKC-fosforylering av substrat
Fysiologiska effekter:
  • Cellproliferation: Tillväxtsignaling
  • Differentiation: Developmental signaling
  • Apoptos: Programmed cell death

🧬 G-protein-kopplade receptorer (GPCR)

🏗️ GPCR-struktur och klassificering

7-transmembrana domäner (7TM):

  • Hydrofoba α-helixes som spänner över membranet
  • Skapar en transmembran pore/bindningsplats
  • Extracellulära loopar för ligand-bindning
  • Intracellulära loopar för G-protein-koppling

Klass A (Rhodopsin-like)

~85% av alla GPCR

Exempel: β-adrenerg, dopamin, serotonin

Klass B (Secretin-like)

Peptidhormoner

Exempel: Glukagon, GHRH, VIP

Klass C (Glutamat-like)

Store extracellulära domäner

Exempel: mGluR, GABA-B, Ca²⁺-sensing

⚙️ G-protein-cykeln

Aktiveringscykeln:

  1. Viloläge: Gα(GDP)βγ-komplex bundat till inaktiv receptor
  2. Ligand-bindning: Konformationsförändring i receptor
  3. GEF-aktivitet: Receptor fungerar som guanine nucleotide exchange factor
  4. GDP → GTP utbyte: Gα binder GTP och separerar från βγ
  5. Effektor-aktivering: Gα-GTP och Gβγ aktiverar downstream targets
  6. GTP-hydrolys: Intrinsisk GTPas återställer GDP-tillstånd
  7. Återförening: Gα-GDP återförenar med Gβγ

📊 G-protein-subtyper och pathways

Gₛ (stimulatory)

Effektor: Adenylyl cyklas ↑

Second messenger: cAMP ↑

Exempel receptorer:
  • β₁/β₂-adrenerg (hjärta, lungor)
  • Glukagon receptor (lever)
  • TSH receptor (sköldkörtel)

Gᵢ/Gₒ (inhibitory)

Effektor: Adenylyl cyklas ↓, jonkanaler

Second messenger: cAMP ↓

Exempel receptorer:
  • α₂-adrenerg (presynaptiska)
  • M₂-muskarina (hjärta)
  • Opiat receptorer

Gᵩ/G₁₁

Effektor: Fosfolipas C ↑

Second messenger: IP₃, DAG, Ca²⁺

Exempel receptorer:
  • α₁-adrenerg (glatt muskel)
  • M₁/M₃-muskarina
  • Angiotensin II receptor

⚡ Receptor Tyrosin Kinaser (RTK)

🎯 RTK-struktur och aktivering

Extracellulär domän

  • Ligand-bindningsställe: Specifik för tillväxtfaktorer
  • Immunoglobulin-like domäner: Vanlig struktur
  • Dimeriseringsgränsyta: För receptor-pairing

Transmembranregion

  • Single-pass: En transmembranhelix per monomer
  • Dimerisering: Möjliggör cross-aktivering

Intracellulär domän

  • Kinasdomän: ATP-bindning och autofosforylering
  • Autofosforylering-sites: Tyrosiner för signaling
  • Regulatoriska regioner: Kontrollerar aktivitet

⚡ RTK-aktiveringskaskad

EGF-receptor exemplet:

1. Ligand-bindning

  • EGF-bindning: Epidermal Growth Factor
  • Konformationsförändring: Exponering av dimeriserings-interface
  • Receptor-dimerisering: Två EGF-R monomerer paras ihop

2. Autofosforylering

  • Kinasaktivering: Trans-fosforylering mellan partnerna
  • Multipeltyrosiner: Upp till 5 tyrosinrester fosforyleras
  • Docking-sites: Skapar bindningsställen för signalproteiner

3. Downstream-signaling

  • Adaptor-rekrytering: GRB2-binding till fosfotyrosin
  • GEF-aktivering: SOS (Son of Sevenless) rekrytering
  • Ras-aktivering: GDP → GTP utbyte
MAPK-kaskaden:

Ras-GTP → Raf → MEK → ERK → transkriptionsfaktorer

💊 Kurts fall: NO/cGMP-vägen och läkemedelsinteraktion

🔬 NO/cGMP-signalingvägen

eNOS (endotelial NOS)

  • Lokalisering: Endotelceller
  • Aktivering: Ca²⁺/kalmodulin
  • Funktion: Vaskulär homeostas

nNOS (neuronal NOS)

  • Lokalisering: Neuroner
  • Aktivering: Ca²⁺-beroende
  • Funktion: Neurotransmission

iNOS (inducible NOS)

  • Lokalisering: Immunceller
  • Aktivering: Cytokin-inducerad
  • Funktion: Immunförsvar

NO-signaling process

  1. NO-diffusion: Genom cellmembran till målceller
  2. sGC-aktivering: NO binder hem-grupp i soluble guanylyl cyclase
  3. Konformationsförändring: Ökar enzymaktivitet 100-200x
  4. cGMP-syntes: GTP → cGMP
  5. PKG-aktivering: cGMP binder protein kinase G
  6. Målprotein-fosforylering: Downstream effekter

💊 Sildenafil (Viagra) - PDE5-inhibition

Verkningsmeknanism:

  • Målenzym: Fosfodiesteras typ 5 (PDE5)
  • Normal funktion av PDE5: cGMP → 5'-GMP (nedbrytning)
  • Sildenafils effekt: Kompetitiv inhibition av PDE5
  • Selektivitet: ~4000x selektiv för PDE5 vs andra PDEs
  • Halveringstid: 3-5 timmar

Onset (30-60 min)

  • Ökade cGMP-nivåer i penila kärl
  • Förbättrad responsivitet för NO
  • Kräver sexuell stimulation för effekt

Peak-effekt (1-2 timmar)

  • Maximal PDE5-inhibition
  • Optimal erektil funktion
  • Systemisk vasodilatation (mild)

⚠️ Katastrofal läkemedelsinteraktion

1. Sildenafil-effekt

  • PDE5-inhibition: ↓cGMP-nedbrytning
  • Resultat: Förhöjda basala cGMP-nivåer
  • Systemisk effekt: Mild vasodilatation (~5-10 mmHg BT-sänkning)

2. Nitroglycerin-tillskott

  • NO-frisättning: Metabolisk konversion → NO
  • sGC-aktivering: Massiv cGMP-produktion
  • Kombinationseffekt: ↑↑↑ cGMP (PDE5 kan inte bryta ner)

3. Katastrofalt utfall

  • Massiv vasodilatation: Arteriell och venös
  • Preload-reduktion: ↓↓ venös återgång
  • Afterload-reduktion: ↓↓ arteriärt tryck
  • Slutresultat: Distributiv shock
Hemodynamisk kollaps
  • Extrem hypotension: 65/35 mmHg
  • Kompensatorisk bradykardi: β-blockerare förhindrar takykardi
  • Minskad cardiac output: Preload-beroende
Ischemiska komplikationer
  • Coronar hypoperfusion: Subendokardiell ischemi
  • Cerebral hypoperfusion: Förvirring, synkope
  • Renal hypoperfusion: Akut njurskada
Kompensatoriska responser
  • Aktivering av RAAS: Försök att återställa volym
  • Sympathoadrenal stimulation: Begränsad av β-blockad
  • Baroreceptor-reflexer: Otillräckliga för korrektion

🏥 Akut behandling

Omedelbart omhändertagande

  1. Airway, Breathing, Circulation: ABCD-bedömning
  2. IV-access: Stora-bore kanaler för vätsketerapi
  3. Blodtrycksstöd: Undvik ytterligare vasodilatatorer!
  4. EKG-övervakning: Kontinuerlig rytmövervakning

⚠️ UNDVIK:

  • Ytterligare nitrater: Förvärrar hypotension
  • Vasodilatatorer: Kontraproduktiva
  • Aggressiv vätsketillförsel: Risk för lungödem

✅ ÖVERVÄG:

  • Försiktig vätsketerapi: 250-500 mL kristalloid
  • Vasopressorer vid behov: Noradrenalin (försiktig dosering)
  • Inotropt stöd: Dobutamin för hjärtfunktion
  • Stödjande vård: Syretillförsel, övervakning

Övervakning och uppföljning

  • Kontinuerlig hemodynamisk övervakning
  • Urinproduktion: Njurfunktionsindikator
  • Neurologi: Cerebralperfusion
  • EKG-förändringar: Ischemitecken
  • Laboratorievärden: Troponin, kreatinin, elektrolyter

🎥 Studievideos: Cellsignalering och farmakologi

Video 1: G-protein-kopplade receptorer

Grundläggande GPCR-funktion och second messenger-system.

Video 2: Receptor tyrosin kinaser

RTK-aktivering och tillväxtsignaling-kaskader.

Video 3: Spänningskänsliga kanaler

Jonkanaler och elektrisk signaling i celler.

📚 Videostudietips

  • Video 1: Fokusera på NO/cGMP-vägen och hur den relaterar till Kurts läkemedelsinteraktion
  • Video 2: Förstå RTK-signaling för tillväxtfaktorer
  • Video 3: Komplettera förståelsen av cellulär excitabilitet

🔄 Fallintegration: Signaltransduktion i klinisk kontext

🌉 Molekylär → Klinisk integration

Kurts fall visar hur grundläggande cellsignalering kan ha dramatiska kliniska konsekvenser genom läkemedelsinteraktioner.

Signalförstärkning

En molekyl NO kan generera tusentals cGMP-molekyler - små farmakologiska förändringar har stora effekter

Synergistiska effekter

Sildenafil och nitroglycerin påverkar samma pathway men på olika ställen - additiv effekt

Terapeutiskt fönster

Skillnaden mellan therapeutisk effekt och toxicitet kan vara liten för potenta signalmodifierare

🛡️ Förebyggandestrategier

Kliniska åtgärder:

  • Läkemedelsanamneses: Alltid fråga om PDE5-inhibitorer
  • Patientutbildning: Tydliga varningar vid nitratförskrivning
  • Farmakologisk kunskap: Förstå interaktionsmekanismer
  • Akut handläggning: Känna till kontraindikationer

📖 Fördjupning och tentamensprep

📡

Cellbiologi - Tentamenssammanställning

Komplett genomgång av cellsignalering, receptorer och second messengers

12p på tentamenAvancerad cellbiologi

📝 Rekommenderat arbetssätt

1.Signalsystem: Förstå autokrin, parakrin och endokrin communication
2.GPCR-mekanismer: Lär dig G-protein-cykeln och second messengers
3.RTK-signaling: Fokusera på tillväxtfaktor-pathways
4.Farmakologi: Koppla Kurts fall till NO/cGMP-pathways
5.Klinisk relevans: Förstå läkemedelsinteraktioner och säkerhetsaspekter