Termin 4 · Patobiologi 1 · PBL Fall 9
Cancer
Cellbiologi, tumörutveckling och metastasering
01 · Fallet
Patientfallet
Kvinna, 65 år, med 40 packår rökning bakom sig. Hon söker för ihållande hosta och har gått ner 10 kg på tre månader.
Utredning
- Röntgen thorax
- 4 cm stor förändring i höger överlob
- PET-CT
- Primärtumör i lunga, lymfkörtelmetastaser och levermetastaser
- PAD
- Adenocarcinom, EGFR-mutation positiv
Central fråga: vilka genetiska och cellbiologiska förändringar gör en normal cell till en spridande tumör, och hur styr fynden valet av behandling?
02 · Prioritera
Tentafokus
Det här måste du kunna på det här fallet:
- Skillnaden mellan onkogener och tumörsuppressorgener, en aktiverande mutation räcker för onkogener, medan tumörsuppressorer kräver att båda allelerna slås ut
- Cellcykelns checkpoints och p53:s roll som genomets väktare vid DNA-skada
- Knudsons two-hit-hypotes och varför ärftliga cancersyndrom debuterar tidigare
- De tio hallmarks of cancer och vad var och en innebär
- Stegen i metastasering och vad EMT bidrar med
- TNM-systemet och hur molekylära fynd som EGFR-mutation styr målriktad behandling
03 · Cellbiologi
Cellcykeln och dess kontroll
Cancer uppstår när cellen delar sig okontrollerat. Cellcykeln består av interfasen, där cellen växer och kopierar sitt DNA, och M-fasen, där den faktiskt delar sig.
Interfas
- G1: celltillväxt och metabolism
- S: DNA-replikation
- G2: förberedelse för mitos
- G0: vila eller differentiering
M-fas (mitos)
- Profas
- Metafas
- Anafas
- Telofas
- Cytokines (delning av cytoplasman)
Checkpoints som bromsar en skadad cell
- G1/S-checkpoint
- p53 aktiveras vid DNA-skada, p21 hämmar CDK2 och Rb håller tillbaka transkriptionsfaktorn E2F. Cellen släpps inte vidare till S-fasen om DNA:t är skadat.
- G2/M-checkpoint
- DNA-replikationen kontrolleras innan mitos. Cdc25 aktiverar komplexet cyklin B/CDK1 som driver cellen in i delning.
- Spindelcheckpoint
- Mitosen pausar tills alla kromosomer är fästa vid spindeln. APC/C aktiveras och separas klyver kohesinet så att systerkromatiderna kan dras isär.
04 · Genetik
Onkogener och tumörsuppressorer
Två motsatta gentyper styr celldelningen. Onkogener trycker på gaspedalen, tumörsuppressorgener håller i bromsen. Den avgörande skillnaden ligger i hur många mutationer som krävs.
| Egenskap | Onkogener | Tumörsuppressorgener |
|---|---|---|
| Effekt | Främjar celldelning | Hämmar celldelning |
| Antal hits | En allel räcker (dominant) | Båda allelerna (recessivt) |
| Mekanism | Punktmutation, genamplifiering, translokation | Mutation, loss of heterozygosity, epigenetisk silencing |
| Exempel | EGFR, MYC, BCL2, HER2, RAS | p53, Rb, BRCA1/2, APC |
Onkogener: aktiveringsmekanismer
- Punktmutation (RAS)
- Genamplifiering (HER2)
- Kromosomal translokation (BCR-ABL)
Tumörsuppressorer: inaktiveringsmekanismer
- Mutation i båda allelerna
- Loss of heterozygosity
- Epigenetisk silencing
Knudsons two-hit-hypotes
För att slå ut en tumörsuppressorgen krävs två oberoende händelser, en på varje allel.
- 1Normal cell, två fungerande kopior av tumörsuppressorgenen
- 2Första hit, mutation eller deletion av den ena allelen
- 3Andra hit, förlust av den kvarvarande allelen
- 4Cancer, ingen tumörsuppression kvar
05 · Cancerbiologi
Hallmarks of cancer
Hanahan och Weinberg samlade cancercellers gemensamma egenskaper i ett antal hallmarks. De sex klassiska kompletterades senare med fyra nya, plus de enabling characteristics som möjliggör resten.
Klassiska sex
- 1. Självförsörjning av tillväxtsignaler
- 2. Okänslighet för antitillväxtsignaler
- 3. Undvikande av apoptos
- 4. Obegränsad replikativ potential
- 5. Angiogenes
- 6. Invasion och metastasering
Nyare hallmarks
- 7. Omprogrammering av metabolism
- 8. Undvikande av immunförsvar
- 9. Genominstabilitet
- 10. Tumörfrämjande inflammation
Enabling characteristics som driver fram övriga: genominstabilitet och mutation, tumörfrämjande inflammation, fenotypisk plasticitet samt icke-mutagena epigenetiska förändringar.
06 · Tumörmiljö
Angiogenes
En tumör större än någon millimeter behöver egna kärl för att få syre och näring. Den angiogena switchen slår om balansen mellan pro- och antiangiogena faktorer till nybildning av kärl.
Proangiogena faktorer
- VEGF: den centrala angiogena faktorn
- FGF: fibroblast growth factor
- PDGF: platelet-derived growth factor
- HIF-1α: hypoxi-inducerad faktor
Antiangiogena faktorer
- Thrombospondin-1
- Angiostatin
- Endostatin
- TIMP: tissue inhibitors of metalloproteinases
07 · Spridning
Metastasering
Metastasering är en flerstegsprocess. Tumörcellen måste lämna primärtumören, överleva i blodet och etablera sig på en ny plats.
- 1Lokal invasion, EMT, nedbrytning av basalmembranet via matrixmetalloproteinaser
- 2Intravasation, inträde i blod- eller lymfkärl, överlevnad som cirkulerande tumörcell (CTC)
- 3Extravasation, adhesion till endotelet, transmigration och organspecifik homing
- 4Kolonisering, mikrometastaser som efter en period av dormancy växer ut till makrometastaser
EMT: epitelial-mesenkymal transition
Cellen byter fenotyp: den tappar epitelets fasthet och får en rörlig, invasiv mesenkymal karaktär.
Förlust av
- E-cadherin
- Tight junctions
- Apikobasal polaritet
Vinst av
- N-cadherin
- Vimentin
- Migrationsfenotyp
- Invasivitet
Metastaseringsmönster
| Primärtumör | Vanliga metastasplatser |
|---|---|
| Lunga | Hjärna, skelett, lever, binjure |
| Bröst | Skelett, lever, lunga, hjärna |
| Prostata | Skelett (osteoblastiska metastaser) |
| Kolon | Lever, lunga, peritoneum |
08 · Immunologi
Immunsvar mot cancer
Immunförsvaret känner igen och dödar tumörceller, men cancern utvecklar sätt att gömma sig. Samspelet beskrivs som immunoediting i tre faser: elimination, equilibrium och escape.
Antitumörimmunitet
- NK-celler dödar celler som tappat MHC
- CD8+ T-celler angriper tumörantigen
- Tumörassocierade antigener identifierar målet
Immune escape
- PD-L1-uttryck bromsar T-cellerna
- Rekrytering av regulatoriska T-celler (Treg)
- Immunsuppressiva cytokiner
- Defekt antigenpresentation
09 · Metabolism
Cancermetabolism: Warburg-effekten
Cancerceller väljer glykolys även när det finns gott om syre. Det ger mindre ATP per glukos men går snabbt och levererar byggstenar till den ständiga celldelningen.
| Egenskap | Normala celler | Cancerceller |
|---|---|---|
| Energiväg | Oxidativ fosforylering i mitokondrier | Aerob glykolys |
| Utbyte | ~36 ATP per glukos | 2 ATP per glukos |
| Fördel | Effektiv energiproduktion | Snabb ATP plus byggstenar för biosyntes |
10 · Diagnostik
Diagnostik och stadieindelning
Diagnostiska metoder
- Bilddiagnostik: CT, MRT, PET-CT, ultraljud
- Vävnadsprov: biopsi, cytologi, PAD
- Tumörmarkörer: PSA, CEA, CA 19-9, AFP
- Molekylär diagnostik: NGS, FISH, PCR
TNM-klassifikation
- T: primärtumör: Tis (in situ), T1–T4 efter storlek och utbredning
- N: lymfkörtlar: N0 (inga), N1–N3 efter antal och lokalisation
- M: fjärrmetastaser: M0 (inga), M1 (förekomst)
Patienten i fallet har fjärrmetastaser i lever, vilket innebär M1 och därmed spridd, icke-kurabel sjukdom där systembehandling står i centrum.
11 · Behandling
Behandlingsprinciper
Kurativ
- Kirurgi
- Strålbehandling
- Neoadjuvant terapi
- Adjuvant terapi
Systemisk
- Cytostatika
- Målriktad terapi
- Immunterapi
- Hormonterapi
Palliativ
- Symtomlindring
- Livskvalitet
- Palliativ strålning
- Stödjande vård
Målriktad terapi: exempel
| Läkemedel | Mål | Indikation |
|---|---|---|
| Trastuzumab | HER2 | Bröstcancer |
| Imatinib | BCR-ABL | KML |
| Erlotinib | EGFR | Lungcancer |
| Vemurafenib | BRAF V600E | Melanom |
12 · Resurser