🦠
PBL Fall 9: Cancer
Cellbiologi, tumörutveckling och metastasering
💡 Studietips
Läs både PBL-materialet och tentamenssammanfattningarna för bästa förståelse. PBL-fallen ger djupare kontext medan sammanfattningarna fokuserar på tentamensrelevant material.
🏥 Kliniskt fall
Lungcancer med metastaser
Patient: 65-årig kvinna
Tidigare: 40 packår rökning
Aktuellt: Ihållande hosta, viktnedgång 10 kg på 3 månader
Röntgen thorax: 4 cm stor förändring höger överlob
PET-CT: Primärtumör i lunga + lymfkörtelmetastaser + levermetastaser
PAD: Adenocarcinom, EGFR-mutation positiv
🎯 Studiemål
🔬
Cancerbiologi
- Cellcykel och dess kontroll
- Tumörsuppressorgener
- Onkogener
- Hallmarks of cancer
- Angiogenes
- Metastasering
🩺
Klinik och behandling
- Cancerepidemologi
- Riskfaktorer
- Diagnostiska metoder
- TNM-klassifikation
- Behandlingsprinciper
- Målriktad terapi
🔬 Cellcykel och cancer
🔄 Cellcykelns faser
Interfas
- G1: Celltillväxt, metabolisk aktivitet
- S: DNA-replikation
- G2: Förberedelse för mitos
- G0: Vila/differentiering
M-fas (Mitos)
- Profas
- Metafas
- Anafas
- Telofas
- Cytokines
⚡ Checkpoints och kontroll
G1/S checkpoint:
- p53 aktivering vid DNA-skada
- p21 hämmar CDK2
- Rb kontrollerar E2F
G2/M checkpoint:
- Kontroll av DNA-replikation
- Cdc25 aktivering
- Cyklin B/CDK1 komplex
Spindelcheckpoint:
- Alla kromosomer fästa?
- APC/C aktivering
- Separas klyvning
🧬 Cancergener
🚀 Onkogener
Definition: Gener som främjar celldelning
Aktiveringsmekanismer:
- Punktmutation (RAS)
- Genamplifiering (HER2)
- Kromosomal translokation (BCR-ABL)
Exempel:
- EGFR - lungcancer
- MYC - många cancerformer
- BCL2 - lymfom
🛡️ Tumörsuppressorgener
Definition: Gener som hämmar celldelning
Inaktiveringsmekanismer:
- Mutation i båda alleler
- Loss of heterozygosity
- Epigenetisk silencing
Exempel:
- p53 - "genomets väktare"
- Rb - retinoblastom
- BRCA1/2 - bröst/ovarialcancer
- APC - koloncancer
🎯 Two-hit hypotes (Knudson)
Normal cell
Två fungerande kopior av tumörsuppressorgen
→
Första "hit"
Mutation/deletion av ena allelen
→
Andra "hit"
Förlust av kvarvarande allel
→
Cancer
Ingen tumörsuppression
🎯 Hallmarks of Cancer
🔴 Klassiska
- 1. Självförsörjning av tillväxtsignaler
- 2. Okänslighet för anti-tillväxtsignaler
- 3. Undvikande av apoptos
- 4. Obegränsad replikativ potential
- 5. Angiogenes
- 6. Invasion och metastasering
🔵 Nya
- 7. Omprogrammering av metabolism
- 8. Undvikande av immunförsvar
- 9. Genominstabilitet
- 10. Tumörfrämjande inflammation
🟢 Enabling characteristics
- • Genominstabilitet och mutation
- • Tumörfrämjande inflammation
- • Fenotypisk plasticitet
- • Icke-mutagena epigenetiska förändringar
🩸 Angiogenes
🌱 Angiogen switch
Pro-angiogena faktorer
- VEGF: Huvudsaklig angiogen faktor
- FGF: Fibroblast growth factor
- PDGF: Platelet-derived growth factor
- HIF-1α: Hypoxi-inducerad faktor
Anti-angiogena faktorer
- Thrombospondin-1
- Angiostatin
- Endostatin
- TIMP: Tissue inhibitors of metalloproteinases
💊 Anti-angiogen terapi
VEGF-hämmare: Bevacizumab (Avastin)
Tyrosinkinashämmare: Sunitinib, Sorafenib
Problem: Resistensutveckling, alternativa angiogena vägar
🚀 Metastasering
📍 Metastaseringsprocessen
Lokal invasion
• EMT
• Basalmembrannedbrytning
• Matrixmetalloproteinaser
→
Intravasation
• Inträde i blod/lymfkärl
• Överlevnad i cirkulation
• CTCs
→
Extravasation
• Adhesion till endotel
• Transmigration
• Organspecifik homing
→
Kolonisering
• Mikrometastaser
• Dormancy
• Makrometastaser
🔬 EMT - Epitelial-Mesenkymal Transition
Förlust av:
- E-cadherin
- Tight junctions
- Apikobasal polaritet
Vinst av:
- N-cadherin
- Vimentin
- Migrationsfenotyp
- Invasivitet
🗺️ Metastaseringsmönster
| Primärtumör | Vanliga metastasplatser |
|---|---|
| Lunga | Hjärna, skelett, lever, binjure |
| Bröst | Skelett, lever, lunga, hjärna |
| Prostata | Skelett (osteoblastiska) |
| Kolon | Lever, lunga, peritoneum |
🛡️ Immunsvar mot cancer
⚔️ Anti-tumör immunitet
Immunövervakning:
- NK-celler
- CD8+ T-celler
- Tumörassocierade antigener
Cancer immunoediting:
- Elimination
- Equilibrium
- Escape
🚫 Immune escape
Mekanismer:
- PD-L1 expression
- Tregs rekrytering
- Immunsuppressiva cytokiner
- Antigenpresentation defekter
Checkpoint inhibitors:
- Anti-PD-1 (Nivolumab)
- Anti-PD-L1 (Atezolizumab)
- Anti-CTLA-4 (Ipilimumab)
🧬 Cancermetabolism
⚡ Warburg-effekten
Normala celler
- Oxidativ fosforylering i mitokondrier
- 36 ATP per glukos
- Effektiv energiproduktion
Cancerceller
- Aerob glykolys
- 2 ATP per glukos
- Snabb ATP-produktion
- Byggstenar för biosyntes
💡 Klinisk tillämpning: FDG-PET utnyttjar cancercellers höga glukosupptag för diagnostik och stadieindelning.
🩺 Diagnostik och stadieindelning
🔍 Diagnostiska metoder
Bilddiagnostik: CT, MRT, PET-CT, ultraljud
Vävnadsprov: Biopsi, cytologi, PAD
Tumörmarkörer: PSA, CEA, CA 19-9, AFP
Molekylär diagnostik: NGS, FISH, PCR
📊 TNM-klassifikation
T - Primärtumör:
- Tis: In situ
- T1-T4: Storlek/utbredning
N - Lymfkörtlar:
- N0: Inga
- N1-N3: Antal/lokalisation
M - Fjärrmetastaser:
- M0: Inga
- M1: Förekomst
💊 Behandlingsprinciper
🔪 Kurativ
- • Kirurgi
- • Strålbehandling
- • Neoadjuvant terapi
- • Adjuvant terapi
🎯 Systemisk
- • Cytostatika
- • Målriktad terapi
- • Immunterapi
- • Hormonterapi
🌿 Palliativ
- • Symtomlindring
- • Livskvalitet
- • Palliativ strålning
- • Stödjande vård
🎯 Målriktad terapi - exempel
| Läkemedel | Mål | Indikation |
|---|---|---|
| Trastuzumab | HER2 | Bröstcancer |
| Imatinib | BCR-ABL | KML |
| Erlotinib | EGFR | Lungcancer |
| Vemurafenib | BRAF V600E | Melanom |
🎬 Utbildningsvideor
🔬 Hallmarks of Cancer
🧬 Onkogener och tumörsuppressorer
🚀 Metastasering
💊 Cancerbehandling
📝 Sammanfattning
Nyckelkoncept
- Cancer är en multistegprocess som kräver flera genetiska förändringar
- Onkogener behöver ofta bara en mutation (dominant), tumörsuppressorgener kräver två
- Hallmarks of cancer beskriver cancercellers gemensamma egenskaper
- Metastasering är en komplex process som involverar EMT
- Warburg-effekten möjliggör både energiproduktion och biosyntes
- Immunsystemet kan både bekämpa och främja cancer
- Modern cancerbehandling inkluderar målriktad terapi och immunterapi
- Precisionsmedicin baseras på molekylär profilering av tumören
💡 Klinisk pärla: EGFR-mutationer vid lungadenokarcinom är vanligare hos icke-rökare och asiatiska kvinnor. Dessa patienter svarar ofta bra på tyrosinkinashämmare som erlotinib eller gefitinib.