Autoimmuna sjukdomar

Tolerans är immunförsvarets förmåga att inte angripa kroppens egna antigen. Den byggs i två steg: central tolerans rensar bort självreaktiva celler redan när de mognar, perifer tolerans håller tillbaka de självreaktiva celler som ändå slinker ut i vävnaderna.

Central tolerans

Sker där lymfocyterna mognar. Självreaktiva celler elimineras innan de når periferin.

T-celler (thymus)

Negativ selektion (klonal deletion) av celler med för hög affinitet för självantigen. AIRE driver uttryck av vävnadsspecifika antigen i thymus så att de kan presenteras, och en del celler styrs i stället mot Treg-linjen.

B-celler (benmärg)

Självreaktiva B-celler kan byta receptor (receptor editing), elimineras via klonal deletion eller försättas i anergi.

Perifer tolerans

Backup ute i vävnaderna för de självreaktiva celler som passerat den centrala selektionen.

Anergi

T-cellen får antigen via TCR men ingen costimulering (signal 2) och slås av: nedreglerad TCR och Cbl-b-medierad ubiquitinering av signalproteiner.

Suppression

Treg dämpar omgivande celler via IL-10 och TGF-β samt inhibitoriska receptorer (CTLA-4, PD-1).

Deletion

Upprepad antigenstimulering driver apoptos via Fas/FasL (AICD, activation-induced cell death).

CTLA-4 och PD-1 är de två centrala bromsarna på T-cellen. De verkar i olika faser och på olika platser, det är skillnaden som är poängen.

Regulatoriska T-celler (Treg)

Treg är den viktigaste enskilda mekanismen i perifer tolerans. Fenotyp: CD4+ CD25high FoxP3+, dessutom CD127low och CTLA-4high.

Utveckling

nTreg bildas i thymus, iTreg/pTreg induceras perifert. Utvecklingen är IL-2-beroende och drivs av TGF-β.

Funktioner

Utsöndrar IL-10 och TGF-β, suppression via CTLA-4, konsumerar IL-2 så att effektorceller svälts, och stör målcellernas metabolism.

Apoptosvägar

Två vägar tar bort självreaktiva celler. Båda mynnar i kaspasaktivering och kontrollerad celldöd.

Ödet för en självreaktiv B-cell avgörs av hur starkt receptorn binder självantigen. Tre utfall:

Autoimmunitet uppstår när tolerans bryts på en eller flera nivåer. Sällan en enda orsak, oftast samverkar genetisk benägenhet med en miljötrigger.

Defekter i toleransen

Central tolerans

AIRE-mutation, defekt negativ selektion, tymisk dysreglering.

Perifer tolerans

Treg-dysfunktion, defekt apoptos, sviktande inhibitoriska receptorer.

Miljötriggar

Molecular mimicry (mikrobiella antigen liknar självantigen), bystander activation (vävnadsskada blottlägger självantigen i inflammerad miljö) och epitope spreading (svaret breddas till nya epitoper och driver sjukdomsprogression).

Monogena autoimmuna syndrom

Enskilda gendefekter visar hur en bortfallen toleransmekanism räcker för sjukdom, bra bekräftelse på vad varje steg gör.

De flesta autoimmuna sjukdomar är polygena. HLA-typen väger tyngst, men flera icke-HLA-gener bidrar.

HLA-associationer

HLA-DR3/DR4

Typ 1-diabetes (T1D)

HLA-B27

Ankyloserande spondylit

HLA-DR2/DR3

SLE

Icke-HLA-gener

PTPN22

RA, SLE, T1D

IL-23R

Psoriasis, Crohns sjukdom

Komplementdefekter (C1q, C4)

SLE

Den stora skiljelinjen: systemiska sjukdomar drabbar flera organ via cirkulerande antikroppar och immunkomplex, organspecifika riktar sig mot ett enda vävnadsantigen.

Systemiska

SLE

ANA-positiv, anti-dsDNA och anti-Sm. Immunkomplexmedierad (typ III) med multiorganengagemang.

Reumatoid artrit (RA)

Anti-CCP och RF. Synovit som ger erosiv, destruktiv ledinflammation.

Sjögrens syndrom

Anti-SSA/SSB. Exokrin körteldysfunktion med torra ögon och torr mun.

Organspecifika

Typ 1-diabetes (T1D)

Anti-GAD och anti-IA2. T-cellsmedierad destruktion av β-cellerna i pankreas.

Multipel skleros (MS)

T-cellsmedierad demyelinisering och inflammation i CNS.

Graves sjukdom

Stimulerande antikroppar mot TSH-receptorn ger hypertyreos.

Autoantikroppar

ANA är screeningtestet för systemisk autoimmun sjukdom. Immunfluorescensmönstret styr vidare och en titer > 1:160 räknas som signifikant. Specifika antikroppar pekar mot diagnos:

Inflammations- och aktivitetsmarkörer

Akutfasproteiner

SR (sänka), CRP och ferritin stiger vid aktiv inflammation.

Komplement

Sjunkande C3 och C4 speglar förbrukning vid aktiv SLE; CH50 mäter total komplementaktivitet.

Trappa upp efter sjukdomens svårighetsgrad: symtomlindring först, sedan bromsande och immundämpande läkemedel, och vid behov målriktade biologiska medel.

NSAID

Hämmar COX-1/2 och sänker prostaglandiner. Lindrar smärta och inflammation men ger inte sjukdomskontroll. Biverkningar: GI-blödning och njurpåverkan.

Kortikosteroider

Kraftigt antiinflammatoriskt och immunsuppressivt, sänker cytokiner. Används vid akuta skov och som bridging tills långsamverkande behandling tar.

DMARDs

Konventionella: metotrexat, sulfasalazin, hydroxiklorokin. Biologiska: anti-TNF, anti-IL-6, anti-CD20. Bromsar sjukdomsförloppet.

Målriktad terapi