🩸
PBL Fall 8: Autoimmuna sjukdomar
Immunologisk tolerans och autoimmunitet
💡 Studietips
Läs både PBL-materialet och tentamenssammanfattningarna för bästa förståelse. PBL-fallen ger djupare kontext medan sammanfattningarna fokuserar på tentamensrelevant material.
🏥 Kliniskt fall
Systemisk lupus erythematosus (SLE)
Tidigare: Perikardit och ledvärk
Aktuellt: Inkommer med hudutslag och ledvärk
Symtom: Diffusa smärtor i flankerna (inga upplevda urinbesvär)
Labfynd:
- P-SR: Hög
- P-CRP: Hög
- B-Hb: Låg
- P-Kreatinin: Hög
- Urinodling: Negativ
Immunologi: Positiva antinukleära antikroppar (ANA)
🎯 Studiemål
🧬
Autoimmuna mekanismer
- Mekanismer och orsaker
- Immunologisk tolerans
- T-cellsselektion
- Immunbristtillstånd
- Epitope spreading
- Genetiska faktorer
🩺
Klinik och behandling
- Könsskillnader
- Symtom och manifestationer
- Diagnostik (ANA, anti-CCP, RF)
- Antiinflammatorisk terapi
- Fokus på SLE
- Organspecifika vs systemiska
🛡️ Immunologisk tolerans
🏛️ Central tolerans
T-celler (Thymus):
- Negativ selektion (deletion)
- AIRE-medierad antigenexpression
- Treg-utveckling
B-celler (Benmärg):
- Receptor editing
- Klonal deletion
- Anergy
Mekanism: Eliminering av självreaktiva celler
🌐 Perifer tolerans
Anergy:
- Utan costimulering
- TCR nedreglering
- Cbl-b ubiquitinering
Suppression:
- Treg-medierad
- IL-10, TGF-β
- CTLA-4, PD-1
Deletion: Apoptos via Fas/FasL
🎯 Inhibitoriska receptorer
| Receptor | CTLA-4 | PD-1 |
|---|---|---|
| Plats | Lymfoid vävnad | Perifer vävnad |
| Stadium | Priming | Effektor |
| Funktion | Kompetitiv B7-bindning | Fosfatasmedierad inhibition |
🔬 T-cellstolerans
👑 Regulatoriska T-celler (Treg)
Fenotyp:
- CD4+ CD25high FoxP3+
- CD127low
- CTLA-4high
Utveckling:
- nTreg (thymus)
- iTreg/pTreg (perifert)
- IL-2 beroende
- TGF-β inducerad
Funktioner:
- IL-10, TGF-β sekretion
- CTLA-4 medierad suppression
- IL-2 konsumtion
- Metabol disruption
💀 Apoptosvägar
Intrinsisk (mitokondriell):
- Bim → Bax/Bak
- Cytokrom C frisättning
- Caspas-9 aktivering
Extrinsisk (death receptor):
- Fas/FasL interaktion
- Caspas-8 aktivering
- AICD (activation-induced cell death)
🧬 B-cellstolerans
🔧 Receptor editing
Mekanism:
• RAG1/2 reaktivering
• VJ-rekombination
• λ light chain expression
• VJ-rekombination
• λ light chain expression
Resultat: Ny BCR-specificitet
😴 Anergy
Utlösare:
• Låg affinitet
• Utan T-hjälp
• Utan komplement
• Utan T-hjälp
• Utan komplement
BAFF: Högre tröskel krävs
❌ Deletion
Trigger:
• Hög affinitet
• Cross-linking
• BCR signalering
• Cross-linking
• BCR signalering
Väg: Apoptos
⚡ Autoimmunitet
🔓 Toleransgenombrott
Central tolerans:
- AIRE-mutation
- Defekt negativ selektion
- Tymisk dysregulation
Perifer tolerans:
- Treg-dysfunktion
- Defekt apoptos
- Inhibitorisk receptordysfunktion
Miljöfaktorer:
- Molecular mimicry
- Bystander activation
- Epitope spreading
🧬 Genetiska faktorer
HLA-associationer:
- DR3/DR4 - T1D
- B27 - Ankyloserande spondylit
- DR2/DR3 - SLE
Icke-HLA gener:
- PTPN22 - RA, SLE, T1D
- IL-23R - Psoriasis, Crohns
- Komplementdefekter - SLE
🧬 Monogena autoimmuna syndrom
| Gen | Mekanism | Sjukdom |
|---|---|---|
| AIRE | Defekt central tolerans | APS-1 |
| FoxP3 | Treg-dysfunktion | IPEX |
| CTLA4 | Defekt T-cellsinhibition | CTLA4 haploinsufficiency |
| Fas/FasL | Defekt apoptos | ALPS |
| C4 | Defekt immunkomplexrensning | SLE |
🩺 Autoimmuna sjukdomar
🌐 Systemiska
SLE
- ANA positiv
- Anti-dsDNA, anti-Sm
- Immunkomplex
- Multiorgan
RA
- Anti-CCP, RF
- Synovit
- Erosiv artrit
Sjögrens
- Anti-SSA/SSB
- Exokrin dysfunktion
🎯 Organspecifika
T1D
- Anti-GAD, anti-IA2
- β-cellsdestruktion
- T-cellsmedierad
MS
- Demyelinisering
- CNS-inflammation
- T-cellsmedierad
Graves
- Anti-TSH-receptor
- Stimulerande antikroppar
💊 Behandling
🔥 NSAID
Mekanism:
• COX-1/2 hämning
• ↓ Prostaglandiner
• ↓ Prostaglandiner
Biverkningar:
• GI-blödning
• Njurpåverkan
• Njurpåverkan
💉 Kortikosteroider
Effekter:
• Antiinflammatoriskt
• Immunsuppressivt
• ↓ Cytokiner
• Immunsuppressivt
• ↓ Cytokiner
Användning:
• Akuta skov
• Bridging therapy
• Bridging therapy
🎯 DMARDs
Konventionella:
• Metotrexat
• Sulfasalazin
• Hydroxiklorokin
• Sulfasalazin
• Hydroxiklorokin
Biologiska:
• Anti-TNF
• Anti-IL-6
• Anti-CD20
• Anti-IL-6
• Anti-CD20
🔬 Målriktad terapi
T-cellsblockad
- Abatacept (CTLA4-Ig)
- Belatacept (transplantation)
B-cellsdepletion
- Rituximab (anti-CD20)
- Belimumab (anti-BAFF)
🔬 Diagnostik
🧪 Autoantikroppar
ANA (antinukleära):
- Screening för systemiska
- IF-mönster viktigt
- Titer >1:160 signifikant
Specifika antikroppar:
- Anti-dsDNA (SLE)
- Anti-CCP (RA)
- Anti-SSA/SSB (Sjögrens)
- Anti-Jo1 (myosit)
📊 Inflammationsmarkörer
Akutfasproteiner:
- SR (sänka)
- CRP
- Ferritin
Komplement:
- C3, C4 (konsumtion vid SLE)
- CH50 (total aktivitet)
🎬 Utbildningsvideor
🛡️ Immunologisk tolerans
🧬 B-cellstolerans
📝 Sammanfattning
Nyckelkoncept
- Autoimmunitet uppstår vid toleransgenombrott
- Central tolerans (thymus/benmärg) och perifer tolerans samverkar
- AIRE kontrollerar tymisk antigenexpression
- Treg-celler är essentiella för perifer tolerans
- CTLA-4 och PD-1 är viktiga inhibitoriska checkpoints
- Genetik (HLA) och miljö samverkar vid autoimmunitet
- Molecular mimicry och bystander activation kan trigga sjukdom
- Epitope spreading leder till sjukdomsprogression
💡 Klinisk pärla: SLE är prototypen för systemisk autoimmun sjukdom med immunkomplex (typ 3 hypersensitivitet), medan T1D representerar organspecifik T-cellsmedierad autoimmunitet. Könsskillnader ses framför allt vid SLE (F:M = 10:1).