PBL Fall 12: Levern
Leverfysiologi, gallcirkulation och metabolism
Fallet
Person med ulcerös kolit får förhöjda levervärden och kliar på hela kroppen. Blir gul i huden och ögonvitorna.
P-ALP
900 U/L
Normalt: 35-105 U/L
P-ASAT
600 U/L
Normalt: 10-45 U/L
P-ALAT
450 U/L
Normalt: 10-45 U/L
P-Bilirubin
350 μmol/L
Normalt: <17 μmol/L
Diagnos: Primär skleroserande kolangit (PSC) - inflammation i gallgångarna, ofta associerat med ulcerös kolit
Prognos: Levercirrros och behovet av levertransplantation
Studiemål
- Leverns anatomi och funktion
- Bilirubincirkulation och gulsot
- Gallsyracirkulation (enterohepatisk cirkulation)
- Leverns metabola funktioner
- Leverenzymers kliniska betydelse
- Farmakologi: Levermetabolism av läkemedel
Leverns anatomi
Ytanatomi - Lober
Höger lob
- • Största delen (ca 60%)
- • Segment I, V-VIII
- • Gallblåsa på undersidan
Vänster lob
- • Mindre del (ca 40%)
- • Segment II-IV
- • Förlänger sig mot hjärtat
Funktionell anatomi
Levern delas funktionellt i 8 segment baserat på blodförsörjning och gallgångar, inte på den ytliga anatomin.
Kirurgisk anatomi: Segmentindelningen används vid leverkirurgi för att möjliggöra resektion av specifika delar utan att kompromissa blodförsörjningen.
Leverlobuli och mikrostruktur
Klassisk leverlobul
Centralven
- • Centralt i lobulen
- • Samlar blod från sinusoider
- • Dränerar till hepatisk ven
Portaltriad
- • Hepatisk artär
- • Portalven
- • Gallgång
Zonindelning och specialisering
| Zone 1 (Periportal) | Zone 3 (Pericentral) |
|---|---|
| Aminosyror och katabolism | Glykolys |
| Glukoneogenes | Glykogen från glukos |
| Glykogen nedbrytning | Liponeogenes |
| Kolesterolsyntetisering | Gallsyra biosyntes |
| Ureagenes | Ketogenes |
Sinusoider och celltyper
Hepatocyter
90% av levercellerna. Metabola funktioner, proteinsyntes.
Kupffer-celler
Makrofager som fagocyterar patogener och gamla RBC.
Stellatceller
Lagrar vitamin A. Blir aktiverade vid fibros.
Sinusoider: Fenestrerande kapillärer utan basalmembran som möjliggör effektiv passage av proteiner och stora molekyler mellan blod och hepatocyter.
Gallproduktion och cirkulation
Gallbildning
Hepatocyter producerar galla kontinuerligt (~500-1500 ml/dygn). Gallan består av:
Enterohepatisk cirkulation
Enterohepatisk cirkulation: 95% av gallsalter reabsorberas i ileum och återförs till levern via portalcirkulationen. Endast 5% går förlorade i feces.
1. Gallsaltbildning
Gallsalt bildas från kolesterol i hepatocyter
2. Konjugation
Konjugeras med Glycin eller Taurin i hepatocyter
3. Bakteriell modifiering
Modifieras av tarmbakterier i colon till sekundära gallsalter
4. Reabsorption
Reabsorberas i terminala ileum → v. Portae via Na⁺ co-transportör
Bilirubinmetabolism
1. Hemoglobinnedbrytning
RBC bryts ner i mjälten → Hem → Biliverdin → Okonjugerat bilirubin
2. Transport till lever
Okonjugerat bilirubin binder albumin (ej vattenlösligt) → Transport via blod
3. Leverkonjugation
UDP-glukuronyltransferas → Konjugerat bilirubin (vattenlösligt)
4. Gallsekretion
Konjugerat bilirubin sekreteras till galla → Duodenum → Bakterienedbrytning till urobilinogen
Icterus (Gulsot)
Prehepatisk
Hemolys → Ökat okonjugerat bilirubin
Hepatisk
Leverskada → Minskad konjugation
Posthepatisk
Gallstas → Ökat konjugerat bilirubin
Leverns metabola funktioner
Proteinmetabolism
Proteinsyntes
- • Albumin (upprätthåller onkotiskt tryck)
- • Koagulationsfaktorer (I, II, V, VII, IX, X)
- • Komplement (C3, C4)
- • Transferrin (järntransport)
Aminosyra-metabolism
- • Deaminering → Ammoniak
- • Ureacykeln → Urea (giftfri)
- • Transaminering
Kolhydratmetabolism
- Glykogensyntes: Lagrar glukos som glykogen (100-120g)
- Glykogenolys: Frisätter glukos vid behov
- Glukoneogenes: Syntes av glukos från icke-kolhydratkällor
- Glykolys: Nedbrytning av glukos för energi
Fettmetabolism
Syntes
- • Fettsyresyntes
- • Kolesterolsyntes
- • Lipoproteinsyntes (VLDL, HDL)
Nedbrytning
- • β-oxidation → Aceyl-CoA
- • Ketonkroppsproduktion
Leverenzymer och diagnostik
| Enzym | Lokalisation | Normalvärde | Klinisk betydelse |
|---|---|---|---|
| ALAT (ALT) | Hepatocyternas cytoplasma | 10-45 U/L | Hepatocytskada |
| ASAT (AST) | Mitokondrier | 10-45 U/L | Hepatocytskada + hjärtskada |
| ALP | Gallgångsepitel | 35-105 U/L | Kolestati |
| GGT | Gallgångar | 15-85 U/L | Kolestati, alkohol |
Viktigt: ALP och GGT stiger vid kolestati (gallstas), medan ALAT/ASAT stiger vid hepatocytskada.
Farmakologi
Hepatisk clearance
Levern är det viktigaste organet för läkemedelsmetabolism. Läkemedel metaboliseras via:
Fas I-reaktioner
- • CYP450-enzymer
- • Oxidation, reduktion, hydrolys
- • Gör substanser mer vattenlösliga
Fas II-reaktioner
- • Konjugation (glukuronidation)
- • UDP-glukuronyltransferas
- • Gör substanser utskiljbara
First-pass metabolism
Oralt intagna läkemedel passerar först levern via portalcirkulationen innan de når systemcirkulationen. Detta kan leda till betydande metabolism innan läkemedlet når målorgan.
Statiner
Verkningsmekanism: Hämmar HMG-CoA-reduktas, det hastighetsbestämmande enzymet i kolesterolsyntes. Sänker LDL-kolesterol med ~30%.
Biverkningar: Muskelsmärta (myalgi), sällan rhabdomyolys. Kontrollera leverenzymer.
Fallåterkoppling
Patienten utvecklar Primär Skleroserande Kolangit (PSC), en kronisk inflammatorisk sjukdom som påverkar gallgångarna:
Patofysiologi
- Inflammation: Autoimmun inflammation i gallgångarna
- Fibros: Ärrbildning leder till strikturer i gallgångarna
- Kolestati: Gallstas leder till förhöjda ALP och bilirubin
- Hepatocytskada: Sekundärt påverkas levercellerna (förhöjda ALAT/ASAT)
Laboratoriefynd förklarade
Kolestati
- • ALP 900 U/L (9x förhöjd)
- • Bilirubin 350 μmol/L (20x förhöjd)
- • Klåda från gallsalter i huden
Hepatocytskada
- • ALAT 450 U/L (10x förhöjd)
- • ASAT 600 U/L (13x förhöjd)
- • Sekundärt till kolestati
Prognos: PSC är en progressiv sjukdom som ofta leder till levercirrosis och kräver levertransplantation. Starkt associerat med ulcerös kolit (70% av PSC-patienter har IBD).
Sammanfattning - Tentafrågor
Var produceras galla?
Hepatocyter producerar galla kontinuerligt. Gallblåsan koncentrerar och lagrar gallan mellan måltider.
Vad består galla av?
95% vatten, 72% gallsalter, 24% fosfolipider, 4% kolesterol, elektrolyter och bilirubin.
Enterohepatisk cirkulation?
95% av gallsalter reabsorberas i ileum och återförs till levern via portalcirkulationen.
Vad indikerar högt ALP?
Kolestati - problem med gallgångar eller gallflöde. Ofta tillsammans med förhöjt bilirubin och GGT.
Skillnad ALAT vs ASAT?
ALAT (leverspecifik), ASAT (lever + hjärta + muskel). ALAT/ASAT-kvot >1 tyder på leversjukdom.
Vad är first-pass metabolism?
Oralt intagna läkemedel metaboliseras i levern innan de når systemcirkulationen.