HIV, TBC och malaria

HIV är ett höljeförsett retrovirus. Höljeproteinerna och de virala enzymerna är samtidigt de mål som den antivirala behandlingen riktar sig mot, så det lönar sig att kunna deras roller.

Viktiga komponenter

gp120 (SU)

Ytprotein som binder CD4-receptorn på målcellen.

gp41 (TM)

Transmembranprotein som medierar fusion med cellmembranet.

Reverst transkriptas

Skriver om virus-RNA till DNA, felbenäget, vilket driver den höga mutationstakten.

Integras

Bygger in det virala DNA:t i värdcellens genom.

Proteas

Klyver polyproteiner vid mognaden så att virionet blir infektiöst.

HIV-1 vs HIV-2

Båda typerna uppstod genom zoonotisk överföring av apens immunbristvirus (SIV) till människa, sannolikt via hantering av bushmeat. HTLV är ett besläktat humant retrovirus men ger leukemi/lymfom, inte immunbrist.

Replikationscykeln

1. 1Bindning, gp120 binder CD4-receptorn
2. 2Ko-receptor, gp120 binder CCR5 eller CXCR4
3. 3Fusion, gp41 smälter samman höljet med cellmembranet
4. 4Revers transkription, RNA skrivs om till DNA
5. 5Integration, viralt DNA byggs in som provirus
6. 6Transkription, provirus avläses till mRNA
7. 7Assembly, nya virionpartiklar sätts samman
8. 8Mognad, proteas klyver polyproteinerna

Sjukdomen drivs av en stadig förlust av CD4+ T-hjälparceller. När antalet sjunker tillräckligt kollapsar det cellmedierade försvaret och opportunistiska infektioner tar över.

CD4+-förlusten

Normalt CD4-tal

800–1200 celler/µL

AIDS-gräns

<200 celler/µL

Hastighet (obehandlat)

ca 50 celler/µL per år

Cellerna går förlorade både genom direkt virusmedierad celldöd och genom kronisk immunaktivering. Samtidigt undviker viruset försvaret på flera sätt: hög mutationstakt som ger antikroppsescape i de variabla regionerna, nedreglering av MHC för att gömma sig från cytotoxiska T-celler, och latenta proviruser i vilande celler som behandlingen inte når.

Opportunistiska infektioner vid AIDS

Behandlingen kombinerar läkemedel från flera klasser (HAART) för att slå mot olika steg i replikationscykeln. Kombinationen är avgörande: viruset muterar så snabbt att monoterapi snabbt ger resistens.

Läkemedelsklasser

RT-hämmare

Nukleosidanaloger (AZT, 3TC, FTC) och NNRTI (EFV) som blockerar det reversa transkriptaset.

Proteashämmare

Lopinavir, ritonavir, darunavir, hindrar mognaden av virionet.

Inträdeshämmare

Maraviroc blockerar ko-receptorn CCR5; enfuvirtid blockerar fusionen.

Integrashämmare

Raltegravir, dolutegravir, hindrar inbyggnad i värdgenomet.

Behandlingsmål

Virologiskt

Odetekterbar virusmängd (<50 kopior/mL).

Immunologiskt

Stigande CD4+-cellantal.

Kliniskt

Förhindra opportunistiska infektioner.

U=U

Undetectable = Untransmittable, odetekterbar virusmängd smittar inte sexuellt.

M. tuberculosis är en långsamväxande stav vars lipidrika cellvägg ger den dess karaktäristiska egenskaper, och förklarar både diagnostiken och den långa behandlingstiden.

Mykobakterien

Cellvägg

Rik på mykolsyra och lipider, gör bakterien syrafast och tålig.

Färgning

Ziehl-Neelsen (röd) eller auramin (fluorescerande); färgen sitter kvar trots syratvätt.

Tillväxt

Mycket långsam, 2–6 veckor på odling.

Resistens

Tål uttorkning, syror och alkali bättre än de flesta bakterier.

Patogenes

1. 1Inhalation, droplet nuclei når alveolerna
2. 2Fagocytos, alveolära makrofager tar upp bakterien
3. 3Överlevnad, bakterien hämmar fagolysosomfusion och överlever inuti makrofagen
4. 4Granulombildning, Th1-respons bygger ett granulom av epiteloidceller som kapslar in bakterien

Hos en frisk person håller granulomet bakterien i schack som latent TB. Vid immunsuppression, som hos en HIV-patient med lågt CD4+, brister kontrollen och latent infektion kan reaktiveras till aktiv sjukdom. Kliniskt ses pulmonell TB (hosta, hemoptys, feber), extrapulmonell TB (lymfkörtlar, pleura, CNS) och i värsta fall disseminerad miliär TB.

Diagnostik

Mikroskopi

Syrafasta stavar i sputum, snabbt men lägre känslighet.

Odling

Guldstandard, men tar 2–6 veckor.

PCR

GeneXpert MTB/RIF ger snabbt svar och påvisar rifampicinresistens.

PPD / TST

Tuberkulintest mot hudreaktion.

IGRA

Interferon-γ release assay, mäter T-cellssvar mot TB-antigen.

Behandling

Standardbehandlingen är sex månaders kombinationsterapi i två faser. Patientens fyra läkemedel mot TB motsvarar just intensivfasens RIPE.

Den långa behandlingen kombinerat med risken för resistens gör följsamheten avgörande. DOT (Directly Observed Therapy) innebär att personal övervakar varje dos. BCG-vaccinet ger framför allt skydd mot svår barn-TB, inte mot pulmonell TB hos vuxna.

HIV och TB förstärker varandra. En HIV-patient löper 20–30 gånger högre risk att utveckla aktiv TB, eftersom den nedsatta cellmedierade immuniteten inte längre håller granulomen intakta.

Förloppet

1. 1Lågt CD4+, HIV och TB samtidigt
2. 2HAART startas, CD4+ stiger snabbt
3. 3Inflammation, överdriven respons mot TB-antigen
4. 4IRIS, klinisk försämring trots verksam behandling

Malaria orsakas av Plasmodium-parasiter som överförs via honmyggan Anopheles. Arterna skiljer sig i svårighetsgrad och förlopp.

Livscykeln

1. 1Mygga, Anopheles sprutar in sporozoiter från sina spottkörtlar
2. 2Lever, sporozoiter blir schizonter som frigör merozoiter
3. 3Erytrocyter, merozoiter blir trofozoiter och nya schizonter, vilket spräcker röda blodkroppar
4. 4Gametocyter, sexuella former som myggan suger upp och cykeln upprepas

P. vivax och P. ovale bildar dessutom vilande hypnozoiter i levern, som kan reaktiveras och ge återfall långt efter den första infektionen.

Klinik

Febercykler

Synkron hemolys ger tertiana (48 h) eller quartana (72 h) feberattacker.

Anemi

Hemolys av infekterade och oinfekterade erytrocyter.

Splenomegali

Mjälten förstoras av sekvestrering och fagocytos.

Cerebral malaria

P. falciparum, koma och hög dödlighet.

Blackwater fever

Massiv hemolys med hemoglobinuri.

Diagnostik och behandling

Mikroskopi

Tjock droppe (screening) och tunt utstryk (artbestämning), guldstandard.

Snabbtest

Antigenbaserade tester mot HRP2 och pLDH.

PCR

Artspecifik, känslig vid låg parasitemi.

Behandling

Artemisininbaserade kombinationer (ACT).

Resistens

Utbredd klorokinresistens; partiell artemisininresistens växer.

Alla tre sjukdomarna drabbar fattiga regioner hårdast, med tyngdpunkt i Afrika söder om Sahara. Storleksordningarna är värda att känna till.

Latent TB bärs av omkring 2 miljarder människor, och cirka 3 miljarder lever i områden med malariarisk. Av malarians dödsfall drabbar omkring 80 % barn under fem år. HIV-TB-ko-infektion står ensam för runt 200 000 dödsfall per år.

Globala mål

UNAIDS 95-95-95

95 % diagnostiserade, 95 % i behandling, 95 % med viral suppression.

WHO End TB

95 % färre TB-dödsfall till 2035.

WHO Malaria

90 % minskning till 2030.

Patientens lågt CD4+ förklarar både svampinfektionen och den reaktiverade tuberkulosen, de syrafasta stavarna i sputum bekräftar TB. Behandlingen följde logiken i ko-infektionen: först fyra läkemedel mot TB (RIPE), därefter antiviral HIV-behandling, för att minska risken för IRIS när immunförsvaret återhämtar sig. Att värdena normaliserades efter en månad visar att strategin fungerade.