PBL Fall 13: Pankreas
Endokrina pankreas, diabetes och glukosreglering
Fallet
Person med diabetes och allt vad det innebär, symtomen enligt nedan:
- • Hyperventilerar
- • Sluddrig
- • Illamående och kräkts
- • Trötthet
- • Druckit mycket vatten
- • Andas djupt och senare snabbt (hyperventilerar)
- • Lågt blodtryck (95/65)
- • Lågt B-pH
- • Lågt B-basöverskott
- • Högt Hb (177)
- • Lågt P-Natrium
- • Högt P-O₂
- • Normal SR (Sänk Reaktion)
- • Normalt P-Kalium
Får koksaltslösning och injektioner av insulin. Uppföljning senare med HbA1c på högsta normalvärdet.
Studiemål
- •Endokrina Pankreas
- - Vilka hormoner som produceras och deras funktion, när, hur
- - Reglering
- •Hormoner involverade i blodsockerreglering
- •Diabetes
- - Typer
- - Orsak, förlopp, symptom
- •Normal Kolhydratmetabolism
- - Reglering
- - Metabolism reglering vid fasta och föda
Kursmål
- • Redogöra för hur kolhydrater, lipider och proteiner används för kroppens energiproduktion
- • Förklara hur och när insulin, glukagon och katekolaminer frisätts samt deras verkningsmekanismer
- • Ge exempel på hur defekter i hormonfrisättning och hormonverkan kan ge diabetes
- • Förklara hur defekter i vätske-, elektrolyt- och syra-basbalans uppstår i samband med diabetes
- • Förklara fettvävens roll vid utveckling av systemisk insulinresistens och diabetes
Pankreas
Denna PBL fokuserar på den endokrina delen av pankreas, alltså det som går ut i blodet. GI-veckan hade exokrina, det som går ut i tarmen.
Islet of Langerhans
Det vi kan se på den nedre bilden ovanför är Islet of Langerhans, alltså öar till Endokrina pankreas där vi har celler som utsöndrar hormoner:
Alfa-Celler
Glukagon - öka utsöndring av glukos till blod
Beta-Celler
- • Insulin - Ta upp glukos från blodet
- • Proinsulin - Förstadiet till Insulin
- • C-peptid - Biprodukt från klyvning
- • Amylin - Sakta ner tömning av mage
Delta-Celler
Somatostatin - Hämmar processer i mag-tarm kanalen
F-Celler
Pankreatisk Polypeptid - Motverkar utsöndring av exokrina produkter
Epsilon-celler
Ghrelin - Stimulerar aptit
Kommunikation i de langerhanska öarna
- Hormonellt (endokrint): Blodflödet är inifrån och ut, vi ser att främst B-celler är i mitten. Glukagon kan stimulera Insulin, medan Insulin inhiberar Glukagon. Somatostatin är, som i föregående veckor, ett inhiberande hormon.
- Neuralt: Parasympatisk stimulans frisätter Insulin. Sympatisk stimulans inhiberar insulin men stimulerar glukagon.
Hormonerna
Insulin
Insulin verkar glukossänkande genom att signalera till celler att ta upp glukos från blodet. Frisätts i samband med måltid av Beta-cellen. Under fastan utsöndras också insulin, fast mindre mängd.
Insulin bildning
Preproinsulin (mRNA) → Proinsulin (rER) → Insulin + C-peptid (Golgi till Vesikel)
C-peptid används kliniskt för att bestämma hur mycket insulin som tillverkas. Det mesta (60%) av Insulin som går genom levern bryts ner där, därför mäter man C-peptid, som går ut genom urinen istället.
Glukagon
Har den motsatta effekten av Insulin och frisätts istället när vi har lågt blodsocker (t.ex. fasta) för att frigöra energi från lever och fett. Kommer från Alfa-cellerna.
Blodglukos
Normalt friska personer har en väldigt reglerad glukosnivå i blodet även efter stort intag socker eller fasta under natten.
Diabetes Mellitus
I vardagligt tal Diabetes och vanligaste metabola sjukdomen. Tillstånd av hyperglukemi som kan förorsakas av såväl livsstils- och miljöfaktorer som ärftliga faktorer.
Diagnos ställs utifrån:
- • Glukoskoncentration i fasta (f-p-glukos)
- • Mängden glukos i blodet efter Glukosbelastning (dricker lösning)
- • Långtidsglukos (HbA1c) - Glukos påverkar vårt Hb och ger ett fingeravtryck på långtidseffekten
Typer av diabetes
Typ 1 Diabetes
Orsakas av autoimmun nedbrytning av B-cellerna som utsöndrar Insulin. 15% av all diabetes och behandlas med insulin.
- • Brist på insulin och sedan Glukagon ger ökad mängd ämnen i blodet
- • Högre nivå ketonkroppar och osmos i blod (och urin = kissar mycket)
- • Ketonkroppar ger metabol Acidos och kan vara dödligt
Typ 2 Diabetes
Sjuka i typ 2 diabetes har färre Insulin-receptorer och därför mindre känsliga mot insulin. Inte autoimmun utan kan vara klassiskt att det kommer efter 40 års ålder. Är 55% av all diabetes.
- • Insulinresistens
- • Beta-cellerna försöker kompensera
- • Risk för högt blodtryck, fetma och arteroskleros
Graviditetsdiabetes
Moderns känslighet för insulin sjunker och det kräver att Beta-cellerna kompenserar, vilket inte alla personer klarar av (3%). Detta blir sedan spontant bättre efter födsel (postpartum), men ger även en signal om ökad risk för Typ 2 diabetes senare i livet.
Beta-celler och Insulinutsöndring
Beta-celler tar upp Glukos, Galaktos och Mannos som ger upphov till utsöndring av Insulin. Kan det inte metaboliseras, ger det inget insulinsvar.
Frisättningsprocess:
- 1. Glukos in i cell via GLUT2 kanaler (okänsliga för insulin)
- 2. Glukokinas (lever och pankreas specifik) hexokinas gör om Glukos till Glukos-6-fosfat och får ut ATP från glykolysen
- 3. ATP beroende K⁺ kanaler stängs
- 4. Beta-cellen depolariseras
- 5. Ca²⁺ kanaler triggas av spänningsändringen. CCK stimulerar även detta steg genom annan signalväg
- 6. Ca²⁺ strömmar in, samt ER frisätter Ca²⁺
- 7. Calmodulin fosforyleras och Insulinvesiklar töms från cell till blod
Insulins påverkan i kroppen
Hepatocyterna (lever)
- • Glykogensyntes
- • Glykolys
- • Lipogenes
- • Proteinsyntes
Skelettmuskler
- • Rekrytera GLUT4
- • Glykogensyntes
- • Glykolys
- • Proteinsyntes
Adipocyter (fett)
- • Rekrytera GLUT4
- • Glykolys
- • Lipogenes
- • Syntes av LPL
Alfa-celler och Glukagon
Glukagon utsöndras och bildas av Alfa-cellerna som också finns i Pankreas. Glukagon aktiveras och utsöndras från vesiklar vid stimulans från aminosyror och stimulerar leverns funktioner:
- Glykogenolys - Nedbrytning av Glykogen till glukos
- Glukoneogenes - Bildande av glukos från andra substrat (laktat t.ex.)
- Ketogenes - Ketonbildning av fett
Glukos och Födotillstånd
Födotillstånd mätt (Absorptionsstadiet)
Här är det Insulin som är det viktiga signalhormonet och utsöndras av Pankreas.
- • Lagring av överskottsenergi
- • Glukos → Energiproduktion
- • Glukos → Glykogen i lever och muskel
- • Glukos → Omvandling till fett
Födotillstånd fasta (Post-Absorptionsstadiet)
När vi inte har innehåll i mag-tarm som tillförs utan förlitar oss på de lager av energi som vi har.
- • Glykogenolys (Glykogen → Glukos)
- • Glukoneogenes (från laktat, glycerol, aminosyror)
- • Ketogenes från fettsyror
Ketoacidos
Om man har obehandlad diabetes kommer fett börja brytas ner eftersom fettcellerna inte känner av insulinet. Detta kommer ta sig till levern som fria fettsyror och börja förbrännas. Vid denna förbränning bildas nu Ketonkroppar.
Ketonkroppar som utsöndras:
- Acetoacetat - kan bli någon av de två andra sen
- Aceton - ger karakteristisk lukt
- β-hydroxybutyrat
Behandling av Diabetes
Grundbehandling för båda typer:
- • Energibalanserad, fettbalanserad och fattig på kolhydrater
- • Fysisk aktivitet bidrar positivt genom sänkt B-Glukos och ökar insulinkänsligheten
- • Insulin - Subkutant eller pump
- • Eventuellt får man reglera blodtryck och blodfetter
Farmakologi
Typ 1 Diabetes
Insulinbehandling som gäller. Framtida behandlingar inkluderar transplantation av pankreas-öar eller stamceller.
Typ 2 Diabetes
- Akarbos: Bromsa glukosupptag från tarm
- Empagliflozin: Öka glukosutsöndring via njurarna
- Metformin: Öka insulinkänsligheten
- Sulfonylurea: Stimulerar insulinsekretion
- GLP-1 analog: Stimulerar insulin, hämmar glukagon
Fallet - Analys
Personen hade högt glukosvärde vilket leder till högre osmos i blodet och mer vatten stannar kvar i njuren. Detta ihop med Acidos, alltså överskott av H⁺, ger ett större utbyte av H⁺ mot K⁺ i njuren.
Patofysiologi:
- Hyperglykemi: Leder till osmotisk diures → polyuri → dehydrering → lågt blodtryck
- Ketoacidos: Fettnedbrytning → ketonkroppar → metabol acidos → hyperventilation (kompensation)
- Elektrolytrubbning: Dehydrering → hemokoncentration (högt Hb), H⁺/K⁺ utbyte i njuren
Behandling: Personen får KCl tillskott trots överskott av Kalium eftersom när Insulin sparkas in i blodet kommer K⁺ att tas upp av cellerna och leder snabbt till minskat kalium i blodet!
Tentafrågor
Beskriv de mekanismer varmed glukagon verkar till att höja blodsocker vid typ 1 diabetes.
Glykogenolys, glukoneogenes och ketogenes i levern.
Vad menas med HbA1c 44mmol/mol (27-42)?
Långtidsblodsocker, visar genomsnittligt blodsocker senaste 2-3 månaderna.
Var (organ och celltyp) bildas ketonkroppar?
Leverns hepatocyter vid β-oxidation av fettsyror.
Hur bör Peters P-glukos bedömas med P-Glukos på 7.5 mmol/L?
Förhöjt fasteglukos (>7.0), tyder på diabetes.