DNA och celldelning

All ärftlig information ligger lagrad i DNA-molekylens basordning. För att förstå hur informationen kan kopieras exakt behöver vi först titta på byggstenen, nukleotiden, och på hur de två strängarna hålls ihop.

Molekylär nivå

Att G–C-paret hålls ihop av tre vätebindningar mot A–T-parets två är ingen petitess: det gör GC-rika regioner mer värmetåliga och tar längre tid att separera vid replikation. Och eftersom en purin alltid paras med en pyrimidin blir helixen jämnbred hela vägen, en förutsättning för den stabila dubbelhelixen.

Organisatorisk hierarki

En enda cell rymmer ungefär två meter DNA, men kärnan är bara någon hundradels millimeter bred. Lösningen är att packa DNA:t i flera nivåer, från naken dubbelhelix till maximalt kondenserad kromosom. Varje steg ökar kompakteringen och gör samtidigt informationen mer eller mindre tillgänglig för avläsning:

1. 1

   DNA-dubbelhelix

   2 nm bred, högervriden helix med ca 10 baspar per varv. Detta är DNA:t i sin minst packade form.

2. 2

   Nukleosom (pärlbandet)

   DNA lindas knappt två varv runt en oktamer av histonerna H2A, H2B, H3 och H4. Resultatet liknar pärlor på ett snöre och ger en ungefär sexfaldig kompaktering.

3. 3

   Kromatinfiber (30 nm)

   Nukleosomerna packas tätare till en solenoidliknande fiber, stabiliserad av länkhistonen H1, ungefär 40-faldig kompaktering jämfört med naken helix.

4. 4

   Kondenserad kromosom

   Den maximalt hoppackade formen som syns under mitosen. Här når kompakteringen storleksordningen 10 000-faldig, vilket gör att hela kromosomer kan flyttas säkert vid celldelning.

Innan en cell kan dela sig måste hela arvsmassan kopieras, exakt en gång och utan fel. Cellcykeln är den ordnade följd av faser som ser till att detta sker i rätt ordning. Mellan faserna sitter kontrollpunkter som fungerar som spärrar: cellen släpps vidare först när DNA är intakt och korrekt replikerat. Sviktar kontrollen här uppstår mutationer och, på sikt, cancer.

Lägg märke till att celler som inte delar sig, som mogna nervceller, vilar i ett stabilt tillstånd som ibland kallas G0. De har lämnat cykeln men kan i vissa fall återinträda. Det är därför G1 kan vara allt från några timmar till flera år.

Replikationsmaskineriet

Replikationen utförs av ett team av enzym som arbetar tillsammans vid varje replikationsgaffel. Var och en har en avgränsad uppgift:

Helikas

Bryter vätebindningarna och separerar strängarna, vilket öppnar replikationsgaffeln.

Topoisomeras

Klipper och återförsluter DNA för att lindra den vridspänning (supercoiling) som byggs upp framför gaffeln.

Primas

Lägger ut korta RNA-primrar som ger DNA-polymeraset en startpunkt att bygga vidare från.

DNA-polymeras III

Huvudenzymet för själva syntesen, bygger nytt DNA i 5′→3′-riktning och korrekturläser längs vägen.

DNA-ligas

Förseglar gliporna mellan Okazaki-fragmenten på den eftersläpande strängen till en sammanhängande sträng.

Eftersom polymeraset bara kan bygga i 5′→3′-riktning kopieras den ena (ledande) strängen kontinuerligt, medan den andra (eftersläpande) byggs i korta bitar, Okazaki-fragment, som ligas sedan syr ihop.

Kroppen använder två fundamentalt olika sorters celldelning för olika syften. Mitos är kopiering, den ger två genetiskt identiska dotterceller och driver tillväxt och reparation. Meios är reduktion och omblandning, den halverar kromosomantalet och skapar variation, vilket är själva poängen med könlig fortplantning.

Mitosens faser

Mitosen löper i en bestämd sekvens. Tänk på den som en koreografi där kromosomerna först görs synliga, ställs upp på mitten, dras isär och slutligen omsluts av nya kärnmembran:

1. 1

   Profas

   Kromosomerna kondenseras och blir synliga, kärnmembranet börjar lösas upp och spindelpolerna vandrar isär.

2. 2

   Prometafas

   Kärnmembranet är borta och spindelapparaten kopplar sina trådar till kromosomernas centromerer.

3. 3

   Metafas

   Kromosomerna ställer in sig på en rad i ekvatorialplanet, metafasplattan.

4. 4

   Anafas

   Systerkromatiderna dras isär åt var sitt håll, så att varje pol får en komplett uppsättning.

5. 5

   Telofas

   Kromosomerna dekondenseras igen och nya kärnmembran bildas runt de två kärnorna.

6. 6

   Cytokines

   Cytoplasman snörs av och cellen delas slutligen i två separata dotterceller.

Meiosens två delningar

Meiosen består av två delningar i rad utan någon DNA-replikation emellan. Den första delningen är den som reducerar kromosomantalet och skapar variation; den andra liknar en vanlig mitos.

Här ligger svaret på fallets sista fråga, varför syskon inte är identiska. Meiosen blandar nämligen om arvsmassan på två oberoende sätt, och tillsammans gör de varje gamet unik.

Crossing over

Under profas I lägger sig de homologa kromosomerna tätt intill varandra och byter fysiskt segment med varandra. Resultatet är kromosomer med nya kombinationer av föräldrarnas alleler:

1. 1

   Synapsis

   De homologa kromosomerna parar ihop sig längs hela sin längd.

2. 2

   Bivalentbildning

   Det hopparade paret bildar en tetrad med fyra kromatider.

3. 3

   Chiasmabildning

   Korsningspunkter (chiasmata) uppstår där kromatiderna ligger an mot varandra.

4. 4

   Genetiskt utbyte

   DNA-segment byter plats mellan de homologa kromosomerna vid chiasmata.

5. 5

   Resolution

   Kromosomerna separeras igen, nu med nya allelkombinationer.

Oberoende assortment (Mendels andra lag)

Den andra variationskällan handlar om hur kromosomparen ställer upp sig. Under metafas I orienteras varje homologt par helt oberoende av de andra, så att vilken förälders kromosom som hamnar i en viss gamet är slumpmässigt. Med n kromosompar ger det 2ⁿ möjliga kombinationer redan innan crossing over räknas in.

Med variationen förklarad kan vi gå tillbaka till familjens konkreta drag. Vissa egenskaper följer enkla mendelska mönster, andra är resultatet av många gener i samspel, och ögonfärgen visar tydligt hur den enkla modellen är just en förenkling.

Ögonfärg: förenklad modell

Dominant: bruna ögon (B) · Recessiv: blå ögon (b)

Verklig komplexitet

Modellen ovan duger för att förstå principen, men i verkligheten styrs ögonfärg av flera samverkande gener, vilket förklarar de gröna och hasselfärgade nyanserna i familjen:

• OCA2: huvudgenen för melaninproduktion i iris
• HERC2: innehåller en regulatorisk region som styr hur mycket OCA2 uttrycks
• Modifierande gener: flera mindre gener finjusterar nyansen och ger spektrumet av färger

Fingerlängd

Fingerlängd är ett bra exempel på en kvantitativ (polygen) egenskap, den varierar kontinuerligt snarare än i tydliga kategorier eftersom många faktorer bidrar:

• Polygena faktorer: många gener som var och en bidrar med en liten effekt
• Miljöfaktorer: nutrition och hormonell påverkan under uppväxten
• Utvecklingsfaktorer: förhållandena i den intrauterina miljön

Patologiska tillstånd

I ändarna av spektrumet, eller vid enstaka muterade gener med stor effekt, uppstår avvikelser som är viktiga att känna igen kliniskt:

• Brachydaktyli: ovanligt korta fingrar (oftast autosomalt dominant)
• Arachnodaktyli: långa, smala "spindelfingrar", ses bland annat vid Marfans syndrom
• Polydaktyli: extra fingrar eller tår (oftast dominant nedärvning)

Ett pedigree (släktträd) är klinikerns verktyg för att läsa av hur ett drag nedärvs i en familj. Med ett standardiserat symbolspråk kan man ofta avgöra arvsgången direkt ur trädet, och därmed räkna ut upprepningsrisken för kommande barn.

Standardsymboler

Fyrkant / cirkel

Man / kvinna

Ifylld symbol

Drabbad individ

Halvfylld symbol

Heterozygot bärare (vid recessivt arv)

Horisontell linje

Partnerskap mellan två individer

Vertikal linje

Avkomma till partnerskapet

Arvsmönster

Varje arvsgång lämnar ett karakteristiskt avtryck i släktträdet. Att känna igen mönstret är ofta första steget mot rätt diagnos:

Nu kan vi knyta ihop fallet. Familjens till synes gåtfulla olikheter visar sig vara två olika sorters arv, det enkla, mendelska, och det polygena, fast båda vilar på samma molekylära maskineri.

Från DNA till fenotyp

Det som binder ihop allt är vägen från sekvens till synligt drag. Informationen i DNA:t avläses, översätts till protein och materialiseras till sist i de egenskaper vi kan observera:

1. 1

   DNA-sekvens

   Den nedärvda genetiska informationen, lagrad i basordningen.

2. 2

   Genuttryck

   Generna transkriberas till mRNA som translateras till protein.

3. 3

   Proteinaktivitet

   Proteinerna utför och styr cellens processer.

4. 4

   Utvecklingsprocesser

   Proteinernas samspel formar vävnader och organ under utvecklingen.

5. 5

   Fenotyp

   De observerbara egenskaperna, som ögonfärg och fingerlängd.

Studieordning: video 1–2 ger grunderna i DNA och celldelning, video 3 fokuserar på crossing over (nyckeln till variation) och video 4–5 applicerar kunskapen på familjeexemplet och kromosomnivån.